抗癌“新星”——ADC

开栏的话

在我国鼓励药物创新政策的积极引导下，新药上市进程不断加快，更好地满足了患者用药需求。抗体偶联药物等新兴药物不仅拓宽了治疗手段，还推动了个性化医疗的发展，使临床治疗更加精准高效。为保证新兴药物上市后的质量和疗效，药物的储存、运输、不良反应监测等都非常重要。即日起，本版开设“新兴药物”专栏，介绍新兴药物的研发进展、基本结构、作用机制、储存运输、临床应用以及不良反应等，以促进新兴药物的合理使用。敬请关注。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物药，在抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。ADC因其结合了抗体的高特异性靶向能力和细胞毒性药物的强效杀伤作用，故药物的安全性和有效性同时得到提高。随着相关研究的不断深入，ADC的疗效和安全性将得到进一步提高，为患者带来更多的治疗选择。正确认识ADC，有利于安全合理使用药物。

三大组分，五步抗癌

ADC包含三种组分：一是抗体（antibody），作为细胞毒性药物的导向系统，ADC中的抗体具有高特异性和高亲和力，能够精准识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原；二是连接子（linker），作为连接抗体和细胞毒性药物的桥梁，具有高稳定性，能够控制药物在血液循环中的稳定性，并在肿瘤细胞内适时释放药物；三是细胞毒性药物（cytotoxin，payload），作为摧毁癌细胞的“弹头”，高效的小分子细胞毒性药物在细胞内释放后能够诱导细胞凋亡或死亡。

ADC发挥抗肿瘤作用具体包括以下五个步骤。

识别 ADC中的抗体部分负责识别肿瘤细胞表面过度表达的特异性抗原。

结合 抗体识别细胞表面抗原后，可与之结合形成抗原-抗体复合物，从而将ADC整体定位到肿瘤细胞表面，而不影响机体内的正常细胞。

内化 肿瘤细胞通过内吞作用摄入抗原-抗体复合物，在细胞内形成内化囊泡，使得药物跨膜进入肿瘤细胞内部，增强治疗效果。

药物释放 在内化囊泡内，连接子可能会因细胞内环境的变化（如pH值降低）而断裂，释放出细胞毒性药物。药物释放的关键在于连接子的选择和设计，这决定了药物释放的时机和效率。

细胞毒作用 释放的细胞毒性药物在肿瘤细胞内与特定位点 （如DNA或微管）结合，干扰细胞的关键机制，导致细胞凋亡或死亡。

迭代升级，优势显著

ADC在结构上综合了化疗药和靶向药两类分子，因而在生物活性上也兼具这两类药物的共同优势。

特异性高 ADC的抗体部分能够准确识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，从而实现精准靶向治疗，减少对正常细胞的损害。

疗效强 由于ADC能够精确地将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内部，因此药物能够更有效地发挥治疗作用，增强治疗效果。

副作用小 相较于传统化疗药物，ADC靶向肿瘤细胞，因此能够减少对正常细胞的毒性作用，降低副作用的发生率，提高患者的生活质量。

个体化好 ADC的三联体结构特征决定了每一种药物的特异性和靶向性。医生可根据患者的基因型和肿瘤的分子特征制定个性化治疗方案。

进入21世纪以来，ADC已先后经历三次迭代更新。第一代ADC的主要特征在于使用嵌合人源化抗体，即小鼠单抗与人抗体的嵌合体，这类抗体在人体内容易引起免疫反应，影响药物的稳定性和疗效。第二代ADC采用了更有效的人源化或完全人源化抗体，降低了免疫原性，提高了药物的稳定性和疗效。第三代ADC采用完全人源化抗体，进一步降低免疫原性，提高药物的靶向性和安全性。为了能让ADC更加完善，研发人员不断改进药物的设计结构，ADC将继续向下一代发展。

警惕风险，安全使用

ADC作为一种新兴的抗肿瘤药物，上市时间短，循证医学证据有限，故在使用时应注意以下风险。

毒性风险 ADC可能存在血液学毒性、神经毒性、肝毒性、肺毒性和胃肠道毒性。①血液学毒性：常见的毒性反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症等，这些不良反应可进一步增加出血和感染的风险。因此，患者应注意监测血常规，并根据检查结果及时调整用药剂量。②神经毒性：部分ADC可能导致周围神经病变，患者可出现四肢无力等症状，严重者可能无法行走。医生可给予患者B族维生素营养神经，必要时调整用药剂量或终止治疗。③肝毒性：还有一些ADC可能导致严重的肝脏疾病。患者在治疗期间应密切监测肝功能，出现异常应及时处理。④肺毒性：部分ADC可能导致间质性肺疾病，严重时可危及生命。如果患者出现相关呼吸道症状，应及时进行影像学检查。⑤胃肠道毒性：常见的毒性反应包括恶心、呕吐和腹泻等，通常程度较轻且不影响用药，偶见反应严重的患者。

脱靶风险 靶向性是ADC的一大特点，但临床实践中也存在脱靶的风险。由于连接子在不同机体内的稳定性有个体差异，细胞毒性药物在血液循环中可能过早释放，从而损伤正常细胞。随着ADC的迭代更新，连接子的稳定性和可控性正在不断提高，药物的安全性也在不断提高。

免疫风险 ADC结构中的单克隆抗体导致机体可能对其产生免疫原性。随着ADC的迭代更新，免疫原性的发生率不断降低。需要注意的是，免疫风险影响了药物的安全性和有效性，临床应用中应加以关注。

其他风险 ADC的给药方式一般是静脉注射。患者输注后可能出现发热、寒战、恶心、呕吐等症状，严重时可出现呼吸困难、低血压等。此外，代谢性中毒、眼部疾病等也是ADC潜在的用药风险，虽相对少见却不可忽视。

基于上述风险，临床应用ADC应坚持以下三条原则。一是参照药品说明书合理用药；二是加强风险评估和采取必要的预防性措施；三是加强药品不良反应监测，一旦患者出现不良反应，应及时调整用药剂量或终止治疗，并给予相应的对症治疗措施。

（摘编自中国医药科技出版社出版，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专业委员会组织编写的《抗体偶联药物风险管理手册》，主编：张艳华）