加强古代经典名方中药复方制剂全过程质量控制

□ 中国工程院院士、江苏康缘药业股份有限公司研究院院长 肖伟

古代经典名方，是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。2016年颁布的《中华人民共和国中医药法》指出，“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料”，将古代经典名方开发及注册审评的法律地位进行明确。

2018年，国家中医药管理局会同国家药监局制定《古代经典名方目录(第一批)》。2020年，国家药监局发布《中药注册分类及申报资料要求》，将“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”列为3.1类新药。后续颁布的《古代经典名方关键信息表（7首方剂）》《古代经典名方关键信息表（25首方剂）》《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）和《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）》，为古代经典名方开发提供了注册路径和研究指导，推进其从政策引导向成果转化深入。

不过，经典名方研发中的剂量换算、本草考证、炮制方法及制剂工艺等关键环节仍面临诸多难点与挑战。以炮制方法为例，《古代经典名方目录(第一批)》100首中明确标示出炮制方法的有84首，涉及91味药材。其中，“炙法”炮制的方剂共31首，但记载炮制内容仅为“炙”“蜜炙”或“醋炙”，未对炙法炮制的时间、火候等作出明确规定。此外，经过千年的演化应用，古代饮片炮制方法与现代方法存在较大差别，如何确定处方药味炮制方法是经典名方研发中的难点。

《指导原则》提出了4项基本原则和7项主要内容。在明确古代经典名方的处方组成、药材基原等关键信息的前提下，研究的核心在于如何保证制剂与临床使用汤剂物质基础的基本一致，从而保证有效性和安全性，这也是3.1类新药能够免临床试验直接申报上市许可申请的基本出发点。在这个核心指引下，以基准样品为关键桥梁，加强药材源头控制，研究明确物质基础在药材、饮片、基准样品、中间体和制剂之间的传递规律，据此建立全过程的质量控制体系，才能保证制剂质量稳定可控且与基准样品一致，才能将经典名方成功开发为现代药物制剂，发挥经典名方新的临床优势。

加强药材源头控制

经典名方开发鼓励使用优质药材，产地应在道地产区和/或主产区中选择，一般应针对不少于3个产地总计不少于15批次药材的质量进行研究分析。在实际研究中，通常应考虑全国各地临床实际使用药材的情况，收集多产地多批次的药材进行药材质量研究。例如，在“苓桂术甘汤”的研究中，通过产地调研，每味药材均至少在5个产地采收，其中部分药材收集30批次以上，基原、药用部位、采收期、产地初加工均与古籍记载相符。在此基础上，根据质量研究结果，结合关键信息中产地考证及资源评估，兼顾产地多样性，固定药材产区，并在2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）质量标准的基础上，根据药材-饮片-基准样品-中间体-制剂的相关性研究结果，增加了高效液相色谱（HPLC）特征图谱指标和主要指标成分的含量限度范围，并用于处方中各味药材的质量控制。

建立饮片炮制工艺规范及质量标准

饮片炮制规格需系统梳理古今发展脉络，明晰历代主流炮制方法，根据其炮制目的选取与其原方本意最接近的炮制方法执行。如《金匮要略》中记载的苓桂术甘汤中使用的是甘草，而后世部分版本如《千金翼方》等记载的苓桂术甘汤中使用的是甘草（炙）。古籍资料显示，使用蜜对药材进行炮制约在唐宋时期出现，而将其应用于甘草并广泛使用可能在明清时期。《金匮要略》成书于汉代，根据记载当时很可能并没有对甘草进行蜜制的方法，所以《千金翼方》记载的苓桂术甘汤中使用的甘草（炙），极大可能并不是如今所用的蜜炙甘草，而是炒甘草。结合临床医家对于生、炙甘草药性的认识及应用，炒甘草和蜜炙甘草均有补脾益气、燥湿祛痰止咳、调和诸药的功效，分析其“散痰饮”功效会减弱。因此，依据《金匮要略》苓桂术甘汤中甘草的记载及苓桂术甘汤的临床应用，确定苓桂术甘汤中使用不经蜜制及炒制的甘草饮片，与2020年公布的《古代经典名方关键信息表（7首方剂）》一致。

药材经过炮制成为饮片，饮片的质量直接关系到基准样品和复方制剂的质量。为了更好地了解饮片与药材之间的相关性，了解炮制工艺对饮片质量的影响，通常以确定内控标准的不少于15批次的药材进行饮片制备，通过建立指标成分含量测定项、指纹/特征图谱，并结合法定标准形成处方饮片的质量标准。研究过程中，需要特别关注指标选择对体现关键工艺过程的重要意义。例如，熟地黄在炮制的过程中，梓醇成分会发生分解，同时产生新的化学成分，通过建立药材及饮片的指纹图谱，可以明确地辨识出药材炮制前后的成分变化，也能用来判断熟地黄炮制工艺的批间一致性；对于含糖量较高的药材，在炮制过程中，常伴随5-羟甲基糠醛的产生，通过对该成分的控制，也可以反映出饮片炮制工艺的规范性及质量的一致性。

重视基准样品的“四性”

基准样品充分体现了经典名方的物质基础，具备传承性、追溯性、代表性和一致性四个方面的特性。传承性是指基准样品的制备方式，需要与考证后的传统制备工艺一致；追溯性是指其制备全过程，从药材、饮片至基准样品的制备，均严格控制，有章可循；代表性是指基准样品充分体现了古代经典名方临床应用的物质特点；一致性是指复方制剂物质基础与基准样品要保持基本一致。在明确关键信息的前提下，须经过充分研究药材、饮片质量，以古法为依据优化基准样品制备工艺，并建立能反映以上“四性”的质量标准，保证基准样品稳定、质量可控。

《古代经典名方关键信息表（7首方剂）》中苓桂术甘汤用法用量为“以水1200毫升煎煮，煮取600毫升，分三次温服”，但无详细工艺制法的表述。康缘药业在《医疗机构中药煎药室管理规范》基础上，结合具体情况，研究确定了炮制、前处理、煎煮、滤过、浓缩、干燥等制备方法和工艺参数，工艺稳定可控。

康缘药业在研究制备甘姜苓术汤基准样品时，饮片按照《中国药典》四部通则中药材和饮片取样法取样，按照分层随机化分组进行实验，排除人为因素对样品质量影响，制备30余批次基准样品研究确定干膏率范围。在其质量标准研究中，结合适应症、处方组成、制备工艺、药用物质的理化性质，在深入研究的基础上根据30余批次基准样品的实际情况，制定了基准样品的性状；针对各药味可被水提取的化学成分，建立了以对照药材及对照品为参考的所有处方药味的薄层鉴别项；依据基准样品在不同极性溶剂中浸出物的量及批间差异，建立具有控制意义的醇溶性浸出物；在全谱化学成分分析结果基础上建立具有控制意义的指纹图谱及含量测定项，对指纹图谱中的共有峰进行了指认，并采用相似度不低于0.9进行控制。含量测定限度范围除1批次离散偏大外，均符合±30%的技术指导要求；对离散的1批次进行分析，发现药材含量较15批次药材平均结果稍偏大，故加强了药材的含量控制。

确保制剂与基准样品质量一致

如何做到复方制剂既保持古代经典名方的“原汁原味”，又符合现代制药工业的发展及现状，是古代经典名方开发的重点和难点，也是业界讨论和争议的焦点。笔者认为，采用质量源于设计理念，以基准样品为核心，对药材、饮片、中间体、制剂开展相关性研究，明确关键质量属性和工艺参数，建立全过程控制体系，是突破这一难点的可行路径。根据研究实践，可从以下几个方面开展研究。

一是工艺设计要保持与传统制备工艺基本一致。采用水煎煮作为提取工艺进行研究和产业化放大；对于古方中列明的先下、后下、文火、武火的，则需要仔细开展工艺设计和参数优化，找寻差异化内容，使注册申报工艺能够充分体现古方煎煮的特点，真正做到“原汁原味”；对于含有以挥发性成分为主要活性成分药味的经典名方，在复方制剂研究时，也应从“一碗汤”的角度进行制剂制备方案的制定，若从基准样品中能够检测到挥发性成分，且满足检出限的，应在制剂工艺研究中，设计挥发油单独提取的工艺，并经过制剂技术加入，更好地重现基准样品的物质组成。

二是注重全过程质量传递规律研究。采用多成分含量测定、指纹/特征图谱等理化指标，评价大生产批次药材、饮片、中间体、制剂的相关性，并与基准样品对应工艺过程进行对比，说明质量传递的一致性，根据研究结果确定药材、饮片、中间体、制剂的关键质量属性和质控指标，合理确定其指标的波动范围。

三是加强制药过程工艺参数精细化控制。随着制药工业的发展，多功能提取设备的应用大大提高了生产效率。如果简单地以常用煎煮条件进行生产和工艺控制，可能难以做到和基准样品质量基本一致。研究表明，在基准样品工艺基础上，结合现代制药装备的性能特点，围绕关键质量属性，通过系统的工艺参数放大研究，对制药过程参数进行精细控制，进而确定制剂制备工艺，能够保证质量均一、稳定，并与基准样品的物质基础基本一致。

在国家药品监管部门和中医药界的共同努力下，越来越多的研究单位和制药企业正在布局和开展对古代经典名方的开发。随着相关研究的持续推进和生产经验的积累，质量源于设计、全过程质量控制理念将会在古代经典名方中药复方制剂产业化中得到更多的重视和应用。基于功效成分群的全过程质量控制模式以及智能制造技术将助力古代经典名方中药复方制剂质量控制水平的提升，实现在现代制药技术体系下生产出与经典名方物质基础、临床功效基本一致的中药复方制剂，进一步弘扬古代经典名方的临床价值，使古代经典名方在现代展现出新的生命力，推动中医药事业发展。