中药复方药物代谢动力学研究助力中药现代化

中药具有多成分、多靶点、代谢复杂、药效输出广泛的特点，中药代谢动力学与药效关联研究是中药研究中的重大科学问题之一，在推进中药国际化、现代化中具有重要意义。

基于多年的研究，我们团队发现中药的体内代谢过程有别于化学药物的体内代谢过程，呈现出由“质变代谢”“量变代谢”和“内化代谢”组成的“多向代谢”模式。“质变代谢”与化学药物相似，是指中药在体内各种酶的作用下，发生一系列Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢反应，导致药物化学结构上的改变；“量变代谢”是中药同系成分群可经肠道菌群或肠、肝等组织发生水解、降解等代谢反应，产生的代谢物是中药中的原有成分，但改变了原中药中各成分的构成比；“内化代谢”是中药可影响人体内源性小分子代谢，从而导致人体的生化过程发生变化，产生药效作用。

代谢组学研究发现，人参皂苷口服后，可调节体内代谢组向正常状态恢复，起到机体功能“纠偏”作用，可使低血压大鼠升高血压，使高血压大鼠降低血压，具有双向调节作用。中药通过对内源性小分子物质群调控作用发挥药效，突破了西药“靶点理论”的单向药效作用理念。

基于“内化代谢”理论，我们提出了中药通过调节内源性小分子发挥“脑病外治”作用的假说。我们发现临床研究中人参皂苷吸收很差，体内及脑内药物浓度低，但它具有中枢神经疾病治疗作用。深入研究发现，人参皂苷是通过抑制外周犬尿氨酸合成，减少外周和脑内的犬尿氨酸水平，阻断外周炎症向脑部的传递，发挥脑神经保护的作用。这一研究成果为阐明中药“脑病外治”的独特作用机制，提供了新的思路与方法。

中药代谢的研究还对阐明中药对内源性物质调节与药效关联发挥了重要作用。例如，复方丹参滴丸在美国Ⅱ期临床试验过程中遇到了第4周和第8周PK-PD不相关的问题。针对这一问题，我们团队基于代谢组学的研究，发现复方丹参滴丸短期给药后，对心肌缺血的代谢调控效应呈现与PK-PD一致性波动；而长期给药后，代谢调节现象呈现出与PD一致的稳定持久特点，而不再随PK血药峰谷浓度变化而波动，与临床现象高度吻合。这提示复方丹参滴丸长期给药后，有效调节了心脏内源性物质组，发挥了心肌功能“纠偏”作用，科学地解释了这一重要临床问题。