美国药品风险评估与减轻策略的启示

□ 蔡洋洋 梁毅

美国药品风险评估与减轻策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)是FDA衡量药品效益是否大于风险的有效措施，也是管理药品的已知或潜在相关风险的策略。2005年，FDA发布了风险最小化行动计划(Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)指南文件，旨在最大程度地降低药品已知风险，同时保留其治疗效果。

REMS发展历程和相关要素

2007年9月27日，美国发布《2007年食品药品管理法修正案》(FDAAA)，在“上市后研究与监测”章节增加“505-1 REMS”条款，指出FDA有权在必要情况下，要求药品上市许可持有人（MAH）在新药注册时递交REMS评估报告，以确保各处方药和生物制品的效益大于风险。对于已获得批准上市的药品，如果有新的药品安全方面的信息，FDA也有权要求MAH递交REMS。由此，REMS项目正式启动。

2011年，FDA启动了REMS整合计划，旨在评估和改进REMS的实施。该计划的参与者包括患者、制药企业、医疗保健提供者等，通过各方参与者的反馈来了解REMS的实施情况以及需要改进的目标。2013年12月，在线REMS门户网站(online REMS pharmacy portal)的推出为附REMS要求的药品使用带来了更大的便利性，有效缩短了REMS的管理时间。2015年6月15日，REMS@FDA网站创建完成，真正实现了REMS资源的整合。2019年4月4日，FDA发布《REMS:FDA在确定何时需要REMS时对法定因素的应用》最终指南，REMS项目日趋完善。

REMS适用于处方药的新药申请(NDA)、生物制品许可申请(BLA)和简略新药申请(ANDA)，但不适用于非处方药。REMS在实施过程中会增加医疗保障的负担，因此并不是所有的药品都需要实施REMS。FDA会通过评估来确定该药品是否需要REMS以及需要哪类REMS。

如果确定需要执行REMS，FDA可能会要求REMS包含一个或多个要素，其中包括药物指南、患者手册、沟通计划、用药安全保障措施(elements to assure safe use，ETASU)及实施系统的相关信息。

药物指南或患者手册包括药品相关的重要安全信息，需由药师在发放药品时一同发放。某些情况下，药物指南会用说明书代替；沟通计划由持有人提供，向医疗服务人员提供有关药物风险的信息和培训，包括医护人员信函、安全措施相关的针对性信息和专业组织机构针对药物风险和安全使用提供的信息等；用药安全保障措施是REMS计划中最广泛的组成部分，是医护人员在开具处方、分发和使用药物前执行的具体行动。对于通过药物指南或患者手册不能减轻已知严重风险的药品，则需要使用ETASU来减轻用药风险。ETASU要求REMS申请人采用严格的控制系统或者提出要求来确保药品的适当使用；实施系统通常要求包括ETASU及如何实施ETASU，通常要求REMS申请人对负责ETASU部分的医护人员进行评估和监测。最后，REMS通常还需要包括一个评价报告时间表，需要申请人在REMS首次获得批准后第18个月和第3年提交评价报告，以及在批准上市后第7年提交评价报告。

获批新药及REMS执行趋势

通过查阅美国FDA官网有关新药注册审批和REMS政策进展等内容，总结得到如下相关数据：2011~2018年，共有309个新药获得FDA批准，其中包括236个NDA和56个BLA。在此期间，附REMS要求获批的NDA有57个，占总获批NDA的24.2%；附REMS要求获批的BLA有13个，占总获批BLA的23.2%。

由于REMS对美国医疗保障体系造成的额外负担，为了平衡患者对附REMS要求的药品的需求和医疗资源负担之间的平衡，FDA于2011年启动了REMS整合计划。此次计划召集多方相关者反馈有关信息，评估和改进REMS的实施现状。

据了解，经过调整和改进，从2011年开始，附REMS要求获批的NDA占当年新药获批总数的比例逐年降低，附REMS要求获批的BLA始终保持在较低比例，整合计划的确在减轻医疗资源负担。2013年12月，美国开始鼓励线上REMS药房门户网站，培训附REMS要求的药品的各利益相关者，特别是对REMS药房的培训和持续检查，提高患者的药品可及性。2015~2018年，NDA和BLA的REMS要求维持在稳定水平，历年来的改革和建设逐渐显现成效。

2014年后，附REMS要求获批的NDA占当年新药获批总数的比例和附REMS要求获批的BLA占当年新药获批总数的比例都保持在17%之内，这是FDA建立政策工作组、REMS设计和标准化工作组以及评价工作组的努力结果，既保证解决了患者对特定药品的急迫需求，同时又不过分加重医疗负担。FDA还将继续进行REMS的优化工作，继续考虑将REMS纳入现有的医疗服务体系中，减轻实施负担。

REMS对我国药品风险控制的启示

REMS作为降低和预防药物使用风险的措施在美国实行已超过10年，形成了良好的实施实践。REMS的实施始终坚持“保证药品效益大于风险”的原则，将患者使用药品的风险降至最小化，提高药品信息的透明度，减少和预防药品上市后不良事件的发生和危害，完善对药品的全生命周期监管。

2019年8月26日，我国发布新修订的《中华人民共和国药品管理法》，其中有许多创新点，如实行MAH制度；优化临床试验管理制度；实行优先审评审批制度；建立附条件审批制度；鼓励、引导药品零售连锁经营等。在此背景下，我国将提高对药品安全性和药品可及性进行风险评价的能力，药品风险控制体系将逐渐健全。特别是MAH制度的真正落实，药品的风险控制计划将纳入上市许可之中，并在上市后要求MAH对其负责。美国在REMS建设时推出REMS@ FDA网站，对REMS资源进行整合，为REMS的相关方带来便利。我国也可借鉴这种信息整合公开的做法，通过国家药品监管部门相关网站，建立专区进行上市药品的风险控制数据库建设，有效保证药品效益大于风险。

鼓励、引导药品零售连锁经营对我国REMS的发展是个良好契机。REMS药房需要经专业培训并定期检查，而连锁经营药房能够提供完整的专业训练、完善的管理手册。此外，连锁经营药房还有便捷的医药大数据传输和汇集系统，能够作到统一配送、统一商品和服务，以上特点符合REMS药房的初步要求。因此，零售药店的大力发展将进一步推动我国药品风险控制体系的完善。

美国REMS坚持效益大于风险的中心原则，我国可以借鉴相关经验，建立符合我国现实情况的药品风险控制措施。

（摘编自蔡洋洋 梁毅.美国药品风险评估与减轻策略的简介及启示【J】.中国合理用药探索，2020,17(5)：17-21）

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REMS药房门户网站实践案例

2013年之前，美国未推出自助药房门户网站，患者使用REMS要求的药品需要通过致电客户服务代理或使用互动式语音应答系统来获得确认号，取得确认号后才能进一步获取药品，由于操作较为复杂，这一过程往往容易降低药品的可及性。

2013年12月，自助药房门户网站筹备上线，为REMS计划中的相关利益者减轻负担。例如赛尔基因REMS药房门户网站(Celgene REMS Pharmacy Portal)是赛尔基因公司为避免其产品来那度胺(Revlimid)、泊马度胺(Pomalyst)和沙利度胺(Thalomid)的胚胎毒性，对以上3种产品强制执行REMS程序设立的网站。3个产品分别设立Rev-limid REMS程序、Pomalyst REMS程序和Thalomid REMS程序，患者可以根据需求点击进入相应程序界面。

以沙利度胺为例，沙利度胺的胚胎毒性曾造成了严重的药害事件，但其对多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)和结节性红斑性麻风病(erythema nodosum leprosum，ENL)有显著的治疗效果。沙利度胺与地塞米松联用可治疗新诊断的MM;沙利度胺也适用于治疗急性中度至重度ENL的皮肤表征。因此，FDA对沙利度胺提出了REMS要求，处方者和药房都必须告知患者该药在使用过程中的严重风险，使患者在效益大于风险的情况下使用该药。