我国首部专门针对药品上市后变更文件发布

□ 本报记者 陈燕飞

1月13日，国家药品监督管理局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》），加强药品上市后变更管理。

这是我国首部专门针对药品上市后变更设置的规范性文件。《办法》紧扣《疫苗管理法》和新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》的立法宗旨和有关规定，进行制度衔接，明确药品上市后变更的管理要求，规定由药品上市许可持有人（以下简称持有人）承担药品上市后变更的主体责任。

鼓励依法依规变更

制药技术与科技进步和工业发展息息相关，新技术、新方法、新科技成果的不断应用必然带来药品上市后变更。药品上市后变更贯穿药品全生命周期。

“企业主动变更和被动变更的情况都会发生，应该科学合理看待变更。”中国药科大学国家药物政策和医药产业经济研究中心执行副主任邵蓉表示。据浙江省药监局副局长邵元昌介绍，2019年浙江省共受理企业变更申请1100件。《办法》对药品上市后变更的态度鲜明，鼓励依法依规变更。《办法》第三条指出，持有人应主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新设备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。

在药品上市许可持有人制度全面实施背景下，《办法》明确，持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应建立药品上市后变更控制体系，制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。《办法》特别指出，药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。对此，江苏省药监局药品安全总监于萌深表赞同：“企业对自己的产品最清楚，对变更也最清楚，理应是变更的责任主体。”浙江医药股份有限公司副总裁、质量总监朱金林也表示，持有人理应是变更管理的责任主体。

对变更实施分类管理

在具体实践中，药品上市后变更包括持有人变更、生产场地变更、生产工艺变更等多种情形。

之前的法规文件中规定，生产场地变更，企业内部变更生产场地需提交补充申请，委托生产等生产单位变更由省级药品监管部门审批。生产工艺变更，改变影响药品质量的生产工艺的，需报国家药监局药品审评中心审核批准；对于企业判定不影响药品质量的变更，要求在药品再注册前报省级药监局备案。“之前关于变更的规定散落在不同法规中，企业期待对变更进行统一规范管理。”浙江华海药业股份有限公司总裁助理林丽红表示。

新修订《药品管理法》对药品上市后变更的管理发生了变化，规定持有人可以转让药品上市许可；对药品生产过程中的变更实行分类管理。

《办法》将药品上市后变更分为注册管理事项变更和生产监管事项变更。对于注册管理事项变更，根据法律法规要求和变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更，分别按照《药品注册管理办法》等有关规定，经批准、备案后实施或报告。对于生产监管事项变更，按照《药品生产监督管理办法》的有关规定执行。

明晰变更管理路径

在实践中，持有人变更、生产场地变更和生产过程中的变更常常伴随在一起，变更申请路径也不尽相同。《办法》统筹持有人变更、生产场地变更和生产过程中的变更路径，便于持有人实际操作。

《办法》规定，申请变更境内生产药品的持有人，受让方应在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药监局药审中心提出补充申请。转让的药品通过药品生产质量管理规范符合性检查，符合产品放行要求的，可以上市销售。

药品生产场地包括持有人自有的生产场地或其委托生产企业相应的生产场地。药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。

境内持有人或者药品生产企业内部变更以及境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，由持有人向所在地省级药品监管部门提出申请，按要求办理《药品生产许可证》变更后，省级药品监管部门凭变更后《药品生产许可证》对注册批准证明文件相关信息进行更新。境外生产药品生产场地变更，且变更后场地仍在境外的，向药审中心提出补充申请或备案。《办法》要求，生产场地变更后，药品的处方、生产工艺、质量标准等应与原药品一致，持有人应确保能够持续稳定生产出与原药品质量一致的产品。（下转3版）