上海药物所SARS病毒研究获系列突破

本报上海讯  记者白毅报道  中国科学院上海药物研究所在SARS病毒3CL蛋白酶抑制剂的研究中取得重要成果：发现了新的3CL蛋白酶二聚体中的重要结构螺旋A'，提出了3CL蛋白酶的聚合机理，并解释了为何其只有在二聚体结构时才具有活性，特别是提出了诸多药物新靶点。相关论文日前被《自然中国》选为突出科学研究成果。

2003年，在针对SARS病毒防治药物的研究中，该所药理学第三研究室沈旭教授领导的课题组与药物设计与发展中心（DDDC）蒋华良教授领导的课题组合作，率先发现并证实SARS病毒N蛋白与人CypA的作用是SARS病毒感染人体正常细胞的一个可能途径。与此同时，开展了SARS病毒3CL蛋白酶抑制剂的发现研究。

此后，沈旭课题组的科研人员对3CL蛋白酶的结构和功能关系进行了后续研究。结果发现，3CL蛋白酶在SARS病毒的复制和转录过程中是必不可少的，能够在11个位点对多聚蛋白进行剪切，因此该蛋白酶也是抗SARS药物设计的一个理想靶点。他们还对3CL蛋白酶结构域I的螺旋A'上的Gly11残基进行了Ala点突变，并对该突变体进行了晶体培养和结构解析，发现G11A突变体在晶体中以单体形式存在，晶体的一个不对称单元中只有一个蛋白质分子，这是目前唯一的3CL蛋白酶的单体晶体结构。这一发现可以更好地阐明3CL蛋白酶二聚体的形成与稳定机制。

此外，研究人员通过结构分析和分子动力学模拟实验发现，在G11A突变体的单体结构中各种催化所必需的活性构象都遭到了不同程度的破坏，因此整个结构处于一种非活性状态。这一结果有力地证明了单体形式的3CL蛋白酶是没有活性的，从反面验证了二聚化对于3CL蛋白酶行使催化功能的重要性。

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