【基础研究热点追踪】新型镇痛药开发再添理论依据

近日，中国科学院上海药物研究所联合上海交通大学、华中科技大学研究团队，揭示了κ型阿片受体（κOR）同源二聚体偶联双Gi蛋白分子机制及其信号放大效应，为开发安全高效的κOR靶向镇痛新药提供了关键分子结构依据与药理学理论支撑。

阿片类药物是临床镇痛的核心手段，但现有主流镇痛药物大多靶向μ型阿片受体（μOR），在发挥强效镇痛作用的同时，伴随成瘾、呼吸抑制等严重不良反应，由此引发的阿片类药物滥用危机已成为全球公共卫生问题。κOR因独特的镇痛机制与相对较低的成瘾风险，被视为极具潜力的新一代镇痛靶点。

该研究在活细胞层面证实了κOR稳定同源二聚体的存在，解析了天然产物激动剂SalvinorinA（SalA）结合的κOR单体及二聚体分别与Gi蛋白形成复合物的高分辨率三维结构，深入阐明了膜脂质介导的二聚体组装机制、SalA非经典激活κOR及亚型选择性识别机制，以及受体二聚化通过双Gi蛋白同步偶联放大下游信号的全新模式。

该研究首次从结构与功能两个层面系统阐明了κOR同源二聚体的组装机制及其信号放大功能，揭示了A类GPCR同源二聚体可同时偶联两组G蛋白的新型信号转导模式，并为理解膜脂质参与GPCR二聚体调控提供了直接证据。上述发现不仅深化了阿片受体信号转导的基础认知，也为靶向κOR二聚体界面或利用其信号增强特性开发下一代非成瘾性镇痛药物提供了重要的理论依据。

（来源：中国科学院上海药物研究所网站）