GLP-1RA的进阶之路

□ 李友佳

在糖尿病治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）正上演“华丽蜕变”——在降糖的同时，还显示出良好的心血管和肾脏安全性。GLP-1RA通过发挥调节血糖、保护血管、修复肾脏、控制体重的作用，实现糖尿病治疗从“单点控糖”到“代谢综合管理”的跨越，为患者勾勒全新健康蓝图。

分型适配多维调节代谢

GLP-1RA是个“家族军团”，按照分子结构、作用时长可分为不同类别。短效制剂以艾塞那肽、利拉鲁肽等为代表，需要每日注射，其中利拉鲁肽具有保护心脏作用，是2型糖尿病合并心血管疾病患者的经典选择。长效周制剂以司美格鲁肽、度拉糖肽等为代表，需要每周注射，这两种药物凭借“每周注射1次的便利性+兼顾心肾的保护作用”，成为2型糖尿病合并慢性肾病或心血管疾病患者长期治疗的新选择。这些药物推动GLP-1RA从“降糖药”进阶为“代谢健康全能管家”。

调节血糖 GLP-1RA在血糖升高时促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，适用于餐后血糖波动大的患者，可安全高效降低血糖。

保护心脏 LEADER研究证实，用利拉鲁肽者，心血管相关死亡风险降低。利拉鲁肽因具有温和的血糖调节特性和心血管保护作用，能帮助患者减少因血糖波动引起的心肌损伤，适用于2型糖尿病合并冠心病/心衰患者。

保护肾脏 度拉糖肽可改善肾脏血流，减轻炎症损伤，延缓肾病进展。REWIND研究显示，用度拉糖肽者，肾病恶化风险降低、尿蛋白显著减少。司美格鲁肽可降低2型糖尿病合并慢性肾病成人患者因心血管疾病而恶化、肾衰竭（终末期肾病）和死亡的风险。

控制体重 GLP-1RA可向大脑传递饱腹信号，同时延缓胃排空，双路径控制体重。

靶点进阶强效改善代谢

基于GLP-1通路的靶点升级，双靶点药物替尔泊肽诞生。替尔泊肽可激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，GLP-1通路延续代谢获益，GIP受体促脂肪燃烧、强力抑食，实现“1+1>2”协同。该药适用于传统GLP-1RA疗效不佳、体重指数（BMI）≥35kg/m²的重度肥胖糖尿病患者或需要快速改善代谢状态人群。但该药可能引起胃肠道反应，使用时应遵循“2.5mg/周起始，每4周递增”剂量策略。三靶点药物瑞他鲁肽，在双靶点基础上增加胰高血糖素受体（GCGR），形成三重调控机制。GCGR作用于肝脏，促进肝脏糖原分解和糖异生，减少甘油三酯合成，减少肝脏脂肪沉积，直击脂肪肝病理核心。但目前该药尚处于研发阶段。

总之，基础版GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽等）是糖尿病合并心肾疾病患者的首选，护心保肾证据扎实，安全性较高。升级版GLP-1RA（替尔泊肽）凭借降糖减重优势，成为传统治疗失败或重度肥胖人群的“进阶之选”。瑞他鲁肽瞄准复杂代谢性疾病，待上市后可能为患者提供更多选择。需要注意的是，临床使用时应避免盲目追“新”，传统GLP-1RA仍是有糖尿病合并症患者的基础选择，替尔泊肽比较适合有特定需求人群。从单靶点到三靶点的进化，本质是更精准地修复人体代谢网络，为糖尿病患者提供更多选择。

安全护航遵循用药原则

GLP-1RA虽好，使用时也应遵循安全用药原则，关注药物不良反应、禁忌证和药物相互作用等。

使用GLP-1RA应遵循“渐进+规范”原则，严格遵医嘱使用。如果患者使用GLP-1RA后出现胃肠道反应，患者可以含姜片或服用维生素B₆；如果患者身体不适持续2周或频繁呕吐，应及时就医，遵医嘱减量或停药处理。如果患者使用司美格鲁肽治疗效果不佳（空腹血糖>7mmol/L或减重<5%），可换用替尔泊肽。换用替尔泊肽无须间隔，停用司美格鲁肽后次日即可使用替尔泊肽。另外，患者应在腹部、大腿、上臂部位轮换进行注射操作，避免局部脂肪增生，保障药物吸收。

部分特殊人群不能使用GLP-1RA。有甲状腺髓样癌病史/家族史患者、多发性内分泌腺瘤病2型患者及孕妇、哺乳期女性，严格禁用GLP-1RA。有胰腺炎病史患者在用药期间，若出现腹痛放射至背部、血淀粉酶升高3倍以上，应立即停药；胃轻瘫患者应避免使用替尔泊肽；肾功能不全患者应根据肾功能分级合理用药。因此，患者在用药前应检查甲状腺B超、肾功能等；用药期间监测体重、血糖、血压、心率；用药后每3个月查糖化血红蛋白、血脂，每年评估肾功能；另外，需要每6个月检查1次甲状腺功能，尤其是有甲状腺疾病家族史者，警惕甲状腺结节变化。

使用GLP-1RA还需要注意药物相互作用。GLP-1RA可增强华法林抗凝作用，患者使用时需要监测国际标准化比值（INR）。其他口服药物的服用时间与替尔泊肽的注射时间应间隔1小时，以免胃排空延迟而影响药物吸收。

从单靶点守护到多靶点突破，GLP-1RA为糖尿病治疗打开新窗口。但无论选择哪种药物，安全用药的核心原则始终不变：选对药（根据身体状况选择合适药物，不盲目追求“最新最强”）、用对量（遵循剂量递增规则，给身体适应时间）、守住线（关注药物不良反应，定期监测关键指标）。

（作者单位：西安交通大学第二附属医院）