【ICH基础知识500问】 E11：用于儿科人群的医学产品的临床研究

问：请介绍一下E11指导原则？

答：E11指导原则概述了儿科药品研发中的关键问题，以及如何安全、有效并且符合伦理地在儿科人群中开展医学产品研究。药物在儿科患者中有效的前提是不危害到参加研究的儿科患者健康。使用已经确认安全有效的药物时，需要及时更新不同年龄段儿科人群正确的用药信息。E11指导原则具体涵盖以下几个方面：当开始一种药物的儿科项目时的考虑；在药物开发期间开始儿科研究的时间；研究类型［药动学、药动学/药效学（PK/PD）、疗效、安全性］；年龄类别；儿科临床研究伦理学。

问：药物的儿科研究包括哪些方面？

答：E11指导原则中主要介绍了以下四种研究类型。

药动学研究 通常用于支持制剂的研发，测定不同年龄组的药动学参数以支持剂量推荐。通常，儿科制剂和成人口服制剂的生物利用度比较是在成人中进行。儿科人群的药动学研究一般应在患者中进行，虽然这可能比正常志愿者的研究具有更高的受试者间变异性，但所得的数据将更好地反映临床应用。

有效性研究 讨论有效性从成人研究外推至儿科患者或者由年长儿科患者外推至年幼儿科患者的可能性。另外，ICH E6、E9和E10中详细说明的研究设计、统计学考虑以及对照组选择的原则通常也应用于儿科有效性研究。

安全性研究 主要用于寻找医学产品在儿科患者中的新适应证，或者疾病进程和治疗结果在成人和儿科患者中产生的差异。ICH E2和E6中关于不良事件报告的要求也适用于儿科安全性研究。

上市后信息 在药物获准上市时，儿科研究数据通常很有限，因此上市后监管非常重要。

问：按照发育阶段来看，不同发育阶段的婴儿、婴幼儿、幼儿等在器官发育、药物代谢等方面有许多不同。E11指导原则中是否要求对儿科人群进行细分？

答：将儿科人群分为太多的年龄组会增加不必要的所需患者数量。在较长期的研究中，儿科患者可能会从一个年龄组转变到另一个年龄组，研究设计和统计学计划中需要预先考虑到某一特定年龄类别中患者数量的改变。E11指导原则中列举了一种分类方法，即考虑到不同年龄组间在发育问题方面（如躯体、认知和社会心理上）可能存在相当的交叉，将年龄按照整天、整月、周岁划分为五类。

早产新生儿 对于早产新生儿的研究是一种特殊的挑战，因为这类人群的病理生理学以及对治疗的反应非常独特。另外，对早产儿的划分标准也并非均一，如一个妊娠25周体重500g的新生儿与一个妊娠30周体重1500g的新生儿之间存在很大差异。这类人群的研究应考虑到年龄与体重的匹配度、较低的血含量、指定护理中心极少的人群基数以及不同护理中心提供的服务差异、对结果的评估难度。

0~27天的足月新生儿 由于体内水和脂肪含量不同，以及具有较高的体表面积，新生儿的药物分布体积可能与年长儿科患者有所不同。需要注意的是，此时的新生儿血脑屏障未完全成熟，药物和内源性物质（如胆红素）可能进入中枢神经系统并产生毒性。

28天~23个月的婴幼儿 婴幼儿的中枢神经系统快速成熟，免疫系统快速发育，整个身体生长迅速，肝脏和肾脏的清除途径快速成熟。对于这类人群，药物通过口服吸收更为可靠。

2~11周岁的儿童 这一时期的儿童体内药物清除的大多数途径（肝脏和肾脏）已经成熟，并且清除药物的能力常常大于成人。

12~18周岁的青少年 这类人群处于性成熟的阶段，药物可能干扰性激素的作用并妨碍发育。在某些研究中，妊娠测试、性活力评价以及使用避孕药是必要的。

问：E11指导原则中从哪些方面来确保儿科研究的开展符合伦理要求？

答：E11指导原则中的最后一项内容为儿科人群的伦理学考虑。儿科研究与老年医学在这方面的考虑基本一致，E11指导原则中主要讨论了五个方面。一是研究机构审评委员会/独立伦理委员会。其作用和职责对保护研究者有关键作用。二是研究对象的招募。应以非诱骗胁迫的方式进行招募，能代表本地区人口统计学特征以及所研究疾病的个体都必须纳入研究，除非有不得参与研究的正当理由。三是知情同意。儿科研究受试者依赖于父母/法定监护人来承担他们是否参与临床研究的责任，即需要从法定监护人处得到完全知情同意。四是风险最小化。研究的执行人员应受过适当的培训，并且有丰富的儿科人群研究经验，其中包括评价和处理潜在的儿科不良事件。在设计研究时，应尽量减少参与者的数量和程序。应当建立风险管理机制，以确保在发现意外危险时能够迅速终止研究。五是痛苦最小化。重复的有创性检查步骤可能令人痛苦和害怕，为了使由研究引起的不适感减至最小，建议由擅长治疗低龄患者的研究者设计和实施研究。

问：自E11指导原则在2000年首次发布以来，儿科药物的研发已经发生了很大变化，但仍面临着挑战和机遇。有时因种种伦理学考量和可行性问题很难获得儿科人群数据，从而导致研究中止甚至失败。2017年8月发布的E11（R1）是否解决了这一问题？

答：E11（R1）是E11的补充，其通过将儿科研究结构化和一体化整合进药物研发计划中，优化儿科药物研发方法来解决儿科研发存在的问题，强调将儿科药物研发计划整合在药物的总体研发计划中。如果儿科研究计划都要在成人研究有结论后才开始制定的话，可能会错过很多对儿科药物研发有意义的数据。在E11（R1）中优化儿科药物研发的其他方法主要包括整合并利用已有知识的建模模拟，以及利用其他群体（成人或儿科亚组）信息的外推法。

建模模拟有助于量化已知信息，帮助确定儿科临床研究的设计和给药策略。建模模拟方法可避免不必要的儿科研究，确保从数量最少的儿科患者中获得合适的数据。建模模拟可以利用所有已知的相关知识源构建定量数学模型，在儿科药物研发中主要用于临床试验模拟、剂量选择、设计优化等。

儿科外推法是一种提供药物在儿科人群中安全性、有效性证据的方法，其前提是假设儿科人群和参照（成人或其他儿科）群体的疾病进程和药物的预期治疗反应足够相似。外推过程就是评估儿科人群和参照群体之间支持疾病和治疗反应相似假设的多种因素，包括发病机制、疾病诊断和分类标准等。

问：在改善疗效和降低给药错误风险方面，E11（R1）中有哪些针对儿科制剂补充考虑的要点？

答：为了安全、正确地使用儿科药物，E11指导原则中已提及的儿科适宜制剂开发的考虑要点仍然适用。E11（R1）中补充了儿科制剂还应考虑的四项要点。

用法用量 药物在使用时需要一种以上的制剂形式或规格，这样才能覆盖目标儿科人群范围。应采用标识清晰的给药装置以及使用有容量刻度的装置来确保儿科用药剂量，降低给药错误的风险。

辅料 辅料的使用可能导致儿童出现成人所没有出现（或者程度不同）的不良反应。在进行辅料选择时，应关注原料药吸收情况以及生物利用度带来的潜在影响。

可口性和可接受性 儿科口服药物必须可口才能保证患儿的接受性和给药方案的依从性。应尽可能降低或消除原料药不良气味和口感的影响，并考虑添加儿童喜欢的调味剂。

新生儿用制剂的要求 对新生儿来说，应该避免肌肉给药制剂，因为会引起疼痛、过度渗透风险和无法预测的药物吸收等情况。另外，环境（例如温度、光线）和给药装置（例如肠饲管）等都有可能影响给药和生物利用度。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）