细胞和基因疗法研发方兴未艾

细胞和基因疗法在过去10年里得到了长足发展，在2024年迎来重要里程碑——两类细胞疗法突破实体瘤难关。与此同时，从获批数量来看，2024年细胞和基因疗法发展不仅保持了过去3年中的稳健趋势，2025年还有望开启“加速”模式，超过10款疗法可能获批。

获批速度稳健

2024年全球共7款细胞和基因疗法首次获批上市，其中2款为干细胞疗法。此外，其他细胞和基因疗法获批速度也保持了近年来的积极趋势。

2024年全球首次获批的细胞和基因疗法中，1款基因疗法用于治疗罕见病，4款免疫细胞疗法用于治疗癌症。特别值得关注的里程碑式的突破，是首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法以及首款T细胞受体（TCR）-T细胞疗法问世，T细胞疗法和工程化T细胞疗法均实现治疗实体瘤的突破。

多家大型药企布局

截至2024年12月，全球20家大型药企的管线布局中，有29款细胞疗法和16款基因疗法处于临床开发阶段。

细胞疗法方面，大多为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，有近1/3采取双靶点策略。在热门靶点CD19/CD20/BCMA之外，早期管线更多针对新兴靶点，如GPRC5D、GPC3、CLDN18.2、STEAP2。早期管线中也有更多新型细胞疗法，如阿斯利康正在开发TCR-T疗法拟治疗实体瘤；武田正在开发γδ T细胞疗法，拟用于治疗急性髓系白血病。

基因疗法方面，应用领域正在从罕见病拓展至更多相对常见的疾病，多款已进入临床中后期研发阶段的疗法有望为帕金森病、痴呆等中枢神经系统疾病，以及常见眼病、心力衰竭、遗传性耳聋等疾病的患者带来新希望。

早期融资回暖

2024年细胞和基因疗法领域共发生50起早期融资事件，整体呈现回暖趋势。

2024年共28家聚焦细胞疗法的新锐企业获得共约12.1亿美元的早期融资，超越2023年（11.54亿美元），呈现出逐步回暖趋势。

单笔超过1亿美元的大额融资聚焦下一代CAR-T细胞疗法，如体内CAR-T、可控CAR-T、针对实体瘤的CAR-T等。其他受关注的技术方向包括基于TCR-T、调节性T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、胸腺干细胞、诱导多能干细胞等更广泛细胞类型，涉及实体瘤、自身免疫和炎症性疾病、神经系统疾病等多种疾病。

2024年23家聚焦基因疗法或基因编辑的新锐企业获得共约8.29亿美元的早期融资，从各季度数据来看也正在回暖。

这些融资新锐的技术创新包括：设计下一代载体，如新型腺相关病毒（AAV）衣壳、免疫屏蔽慢病毒（ISLV）载体，开发下一代编辑工具以插入大段DNA、消除脱靶突变等。

除了罕见病领域，不少基因疗法新锐剑指眼科疾病、肾病、神经退行性病变等常见疾病。

十余款疗法有望获批

基于公开研发与监管审评进展信息，2025年全球有10余款在研细胞和基因疗法有望获批，其中不乏技术创新，例如基因校正表皮片，以及基于光遗传学开发、治疗时不需要考虑基因突变类型的基因疗法。

基因疗法Prademagene zamikeracel（Pz-cel）：治疗隐性营养不良大疱性表皮松解症

Pz-cel是一种自体、基因校正表皮片，旨在将功能性、产生胶原蛋白Ⅶ的COL7A1转基因递送到患者自身的皮肤细胞中，并稳定整合到分裂的靶细胞DNA中，在伤口部位实现长期基因表达。基于多项临床研究长达8年随访的疗效和安全性数据，该疗法的研发公司Abeona Therapeutics向美国食品药品管理局（FDA）更新递交了Pz-cel的生物制品许可申请（BLA）。该疗法此前已获得优先审评资格。

基因疗法RP-L102：治疗范可尼贫血

RP-L102是通过LV（慢病毒）对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，递送FANCA基因的功能性拷贝，以预防范可尼贫血相关骨髓衰竭。在全球Ⅰ/Ⅱ期关键临床研究中，RP-L102显示出持续的基因校正、全面的表型校正和血液学稳定性。欧洲药品管理局（EMA）已于2024年4月接受RP-L102的上市许可申请（MAA）。2024年11月，该疗法的研发公司Rocket Pharmaceuticals宣布启动向美国FDA滚动递交RP-L102的BLA。

干细胞疗法Dorocubicel（UM171）：用于造血干细胞移植

UM171由诱导扩增产生的造血干细胞组成。UM171可通过降解组蛋白去乙酰化酶1/2和赖氨酸特异性去甲基化酶1来防止细胞培养过程中出现细胞分化，从而增强造血干细胞的更新。2024年6月，该疗法的MAA已被EMA接受并被予以快速审评资格。

基因疗法Rebisufligene etisparvovec（UX111）：治疗ⅢA型Sanfilippo综合征

UX111使用AAV9载体递送编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶的SGSH基因到中枢神经系统和外周器官。SGSH酶可分解并回收硫酸乙酰肝素（HS），HS水平与长期认知发育相关。该疗法的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，UX111能迅速并显著降低患者脑脊液中的HS水平。2024年6月，该疗法的研发公司Ultragenyx Pharmaceutical与美国FDA达成一致，认为HS可作为替代终点支持BLA。该公司已于2024年12月递交UX111的BLA。

基因疗法RGX-121：治疗黏多糖贮积症Ⅱ型

RGX-121使用AAV9载体将编码人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶的转基因递送至中枢神经系统。临床试验显示，接受关键剂量RGX-121治疗的患者，关键生物标志物——脑脊液中HS D2S6，水平降低85%且持续长达两年，80%患者不需要静脉输注酶替代疗法。2024年11月，该疗法的研发公司REGENXBIO宣布已启动向美国FDA滚动递交RGX-121的BLA。

干细胞疗法Deramiocel（CAP-1002）：治疗杜氏肌营养不良

CAP-1002由同种异体、心脏来源细胞组成，旨在通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善杜氏肌营养不良（DMD）患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。心肌病是DMD患者死亡的主要原因。一项名为HOPE-2的临床研究显示，CAP-1002在DMD治疗方面表现出积极的效果，患者心脏功能的多项指标均有所改善，心脏和骨骼肌功能在3年期间趋于稳定。2024年10月，该疗法的研发公司Capricor Therapeutics宣布已启动向美国FDA滚动递交BLA。

此外，还有部分疗法的关键临床试验已获得积极结果、已明确计划或有望近期递交上市申请。比如：AAV基因疗法Sonpiretigene isteparvovec（MCO-010），由Nanoscope Therapeutics开发，拟用于治疗视网膜色素变性；AAV基因疗法Pariglasgene brecaparvovec（DTX401），由Ultragenyx Pharmaceutical开发，拟用于治疗Ia型糖原贮积病；靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法舒瑞基奥仑赛注射液（CT041），由科济药业开发，拟用于治疗胃癌。

 （药明康德内容团队供稿）