【实话石说】甲氨蝶呤：从抗肿瘤“跨界”风湿病治疗

栏目主持人：石浩强

上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任，上海市执业药师协会副会长、理事

有些类风湿关节炎患者在服用甲氨蝶呤片前，阅读药品说明书时往往会产生疑问：自己明明患有类风湿关节炎，医生为什么会开具抗肿瘤药物呢？是不是开错了？

甲氨蝶呤的前世今生

1945年，美国生化学家Subbarow教授及其团队研究发现，将一种从肝脏提取物中分离出的“叶酸衍生物”给予实验室的肿瘤小鼠后，小鼠肿瘤细胞会逐渐消退。但当时研究人员并没有马上意识到他们给小鼠的制剂中含有一种略有不同的化合物——叶酸的拮抗剂。该种化合物可引起肿瘤细胞叶酸缺乏，进而破坏其DNA合成——即该物质可通过拮抗叶酸代谢而抑制肿瘤细胞的生长。

之后，Subbarow团队又成功合成出两种重要化合物——氨基蝶呤和氨甲蝶呤，来竞争性抑制肿瘤细胞的叶酸合成。美国病理学专家Farber教授使用这两种化合物在治疗儿童白血病的研究中取得进展，并在1948年发表了具有里程碑意义的学术论文。后期研究发现，氨基蝶呤分子相对不稳定，合成难度大，于是相对稳定的氨甲蝶呤成了临床更为常用的药物，并被重新命名为甲氨蝶呤。

利用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的第一篇报道出现在1951年，当时美国医生Gubner等人发现该药具有抗炎和抗增殖的作用，但该项研究中，86%接受甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者在停药后复发，推测主要是与治疗剂量和个体差异有关。

美国科学家Hoffmeiste是使用低剂量甲氨蝶呤的先驱者。他在1972年发表摘要，介绍针对29例类风湿关节炎患者，每周给予10～15mg甲氨蝶呤，治疗效果显著；1983年他又发表论文，分享为78名类风湿关节炎患者，每周肌肉注射15mg甲氨蝶呤的治疗经验。

经多年临床研究，鉴于可靠的疗效，1986年甲氨蝶呤被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿关节炎。目前，该药已经成为各国临床指南推荐的类风湿关节炎治疗一线用药。

甲氨蝶呤的治疗剂量

中华医学会风湿病学分会发布的《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐首选甲氨蝶呤作为单用及联合治疗类风湿关节炎的锚定药物。治疗的口服剂量通常为每周7.5～20mg，可根据患者的治疗情况和不良反应情况进行剂量调整，最大剂量为每周25～30mg。

在使用甲氨蝶呤治疗时，建议每周补充叶酸5mg，从而尽可能减少胃肠道的不良反应。临床建议，一般在服用甲氨蝶呤24小时后再补充叶酸。

甲氨蝶呤的不良反应

甲氨蝶呤最初是用于抗肿瘤，是不是毒性较大，不宜长期使用呢？

确实，甲氨蝶呤引起的不良反应涉及身体多个系统，如肝肾损伤、脱发、口腔溃疡、白细胞减少等。事实上，由于对甲氨蝶呤不良反应存在担忧，该药在我国用于类风湿关节炎治疗的平均使用率仅为55.9%，而在国外平均使用率可达83%。

但有研究表明，在国内患者治疗类风湿关节炎的过程中，使用小剂量的甲氨蝶呤具有良好的长期耐受性。各类不良反应中，胃肠道不良反应发生率最高，主要表现为恶心、呕吐，但大多数的患者能够耐受；其次为肝功能损伤，甲氨蝶呤的肝毒性较为令人担忧，引起的停药率也最高，但就目前临床应用情况来看，在正常剂量和疗程下，该不良反应还是少见、轻微、可控的。

此外，通常认为大剂量的甲氨蝶呤具有肾毒性，而小剂量甲氨蝶呤一般不具有肾毒性。但有研究表明，当甲氨蝶呤使用量超过每周12mg时，患者的肾小球滤过率会下降。同时，由于甲氨蝶呤主要以原型的方式经肾脏排出，肾功能严重受损的患者使用甲氨蝶呤时可能存在蓄积的问题。

而血液系统方面，患者出现血小板减少的不良反应较为少见，出现严重的骨髓抑制而导致停药的情况也很少见，仅有约12%的患者应用甲氨蝶呤后可出现轻度的白细胞或血小板减少，但通常为可逆反应，即停药后可以逐渐缓解。

因此，临床建议科学、合理使用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的做法是：使用前在医生指导下进行血常规、肝肾功能、乙肝病毒及肺部影像学检查，治疗开始后定期检查血常规、肝肾功能，尽可能避免不良反应的发生和发展。

需特别提醒的是，甲氨蝶呤具有明确的致畸性，对于备孕的男女双方，在受孕前至少3个月均需停用甲氨蝶呤；妊娠期、哺乳期妇女应避免使用该药。

甲氨蝶呤的起效疗程

值得注意的是，使用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎时，需要规范服用一段时间才能起效。

临床指南一般建议至少使用甲氨蝶呤3个月无效时，再考虑联合其他药物或者更换药物。《凯利风湿病学》指出，规律使用甲氨蝶呤6个月可达到最大疗效，3个月时可预测其是否有效。

综上，甲氨蝶呤无疑是人类历史上的“明星”老药之一。虽然该药最初是作为抗癌药物被开发的，但目前已成为治疗类风湿关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病等的一线药物。此外，该药因具有较好的抗炎和免疫调节活性，以及可控的不良反应，在治疗炎性肠病、多发性硬化症、血管炎、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病中也发挥了巨大作用。