关于单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的思考

□ 唐凌 周明 夏琳

单臂临床试验（以下简称单臂试验）适用于无标准治疗可选择的末线患者、疗效突出的药物。一方面是最大限度确保药物的有效性，对于已无治疗手段的末线肿瘤患者，治疗疗效越好，该疗效来自于药物的可能性越高；另一方面，是对于风险获益的考虑，通过单臂试验支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，权衡风险与获益的过程。对于有急迫需求的晚期无药可治患者，加速批准或附条件批准疗效突出的药物上市，其获益仍是大于单臂试验不足导致不确定性所带来的风险。

当计划采用单臂试验支持新药上市申请时，申请人首先要提供一定的前期数据表明该产品具备突出疗效。对于突出并没有绝对的定义，不同瘤种的考量或有不同，但通常而言，疾病缓解率至少较历史对照数据翻倍方可认为具有突出疗效。

对单臂试验的设计和实施提出要求，其目的是尽可能降低单臂试验不足导致的不确定性以及这种不确定性对药物风险获益评价的影响。

研发机构进行单臂试验支持上市申请时应关注以下五大问题。

突出的疗效 单臂试验中，有效性通常以客观缓解率(ORR)进行评价，个别瘤种可能采用其他缓解率的定义，如完全缓解(CR)、微小残留病灶阴性比例等。支持上市的单臂试验结果应达到预设的高缓解率。肿瘤很难发生自发缓解，因此治疗中的缓解通常来自于药物疗效。缓解率是群体中获得缓解患者的比例，也反映了个体患者接受治疗后，产生治疗反应的概率。相比之下，其他疗效指标更易受到其他因素的影响，如无进展生存期（PFS）中包含了对疗效为疾病稳定患者的统计，总生存期（OS）则可能受到护理、支持治疗和药物安全性等多种因素的影响。

然而，生存时间延长是肿瘤患者最终的治疗目标，获得疾病缓解的患者比例很高，可以说明药物在更为广泛的患者中存在治疗效应；但如果疾病缓解时间过短，此时药物所带来的缓解可能是低质量的缓解，缓解是否能转换为生存时间的延长是不确定的，因此持续缓解时间(DOR)显得至关重要。单臂试验虽然是基于缓解率进行的统计假设，但DOR也将是支持监管决策的重要指标。此外，PFS、OS等反映生存获益的指标虽然存在干扰因素，也会被纳入评估。

无标准治疗可选择的人群 无药可治的晚期肿瘤患者迫切的治疗需求是对单臂试验设计所带来不确定性妥协的基本前提。因此，研究的目标人群应是充分治疗后，无标准治疗的末线人群。对于人群的定义，一方面需要在递交临床试验申请或在临床试验申请前沟通交流时，予以明确和细化，特别是治疗方案较多、而临床实践中容易受到患者经济条件限制等因素影响导致治疗不规范的某些瘤种，就需要细化到既往接受过哪种药物或方案治疗以及治疗周期和累积剂量等。在上市申请前沟通交流以及上市申请审评期间，监管机构还将逐例梳理受试者既往治疗历史，以确保受试者末线人群的身份。

科学的对照 在单臂试验中，虽然没有平行对照组，但其实质是与历史数据的对照研究。在确定目标人群后，将以此为基础确定历史对照结果。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。历史对照数据可来自单个随机对照临床试验（RCT）、系统回顾或Meta分析的结果，并分析历史数据的可靠性。

通常情况下，联合用药不适宜采用单臂试验设计作为关键研究，这是由于在无平行对照组的情况下，很难通过单臂试验反映各个单药对于疗效的贡献。但是真实世界研究为采用单臂试验支持联合用药方案的上市申请提供了可能。

有效性评估 一般情况下，在单臂试验中，推荐采用独立评审委员会评估的ORR为主要研究终点。在新药研发的关键研究中，采用影像学相关指标作为主要研究终点时，通常会在临床研究中设置第三方独立影像评估，依据独立影像评估章程开展工作，目的是减少单臂试验中的研究者偏倚，提高结果的稳健性。此外，在研究中对主要终点进行有效性评估的同时，还需关注对研究亚组分析的阐释，充分发掘药物在不同人群中的获益特征。

样本量的要求 单臂试验的样本量一般是基于试验药物预期疗效、历史对照疗效以及把握度等考虑，经统计学计算获得。除满足统计学要求以外，还需关注安全性数据集是否满足对暴露量的要求。通常情况下，在超过300例患者使用拟上市剂量及高于拟上市剂量水平时，方能观察到药物在该适应证的常见不良反应及总体安全性特征，用于制定说明书中安全性相关内容及上市后的风险控制计划。对于采用单臂设计作为关键试验支持上市的情况，需充分考虑对安全性评价的要求。在采用单臂设计时，如按照统计学假设计算出的样本量较小，需考虑为满足安全性评价增加样本量或者启动其他研究。

药物通过单臂试验获得附条件批准后，药品上市后企业需开展确证性RCT。通常有以下3种模式：在开展单臂试验同时，启动同一线患者的RCT；在开展单臂试验同时，启动前一线患者的RCT；在完成单臂试验后，启动前一线患者的RCT。对于已同步开展确证性试验的，建议在进行上市申请前沟通交流时提供试验进展情况；对于尚未开展确证性试验的申请人，应提供确证性试验方案及实施计划；尚未完成确证性试验方案撰写的，至少应提交方案摘要(需包含试验设计、纳入排除标准、治疗方案、研究终点、统计分析计划)。申请人在提交药品上市许可申请时，应提交确证性试验方案，在附条件上市申请获批前，启动确证性试验。

抗肿瘤药物研发应以患者利益为核心。单臂临床试验可显著缩短药品的上市时间，满足了晚期恶性肿瘤患者及早接受突出疗效药物治疗的急迫需求。但与同期RCT比较，单臂临床试验本身存在不确定性，因此，需要科学而严格的试验设计，并不断加强对单臂试验的监管。研发单位应严格把握单臂试验支持抗肿瘤药物的附条件上市的适用条件，并科学开展单臂试验；同时，及早开展上市后确证性研究，以确保患者获益。

（摘编自中华肿瘤杂志2022年6月第44卷第6期《对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的再思考》）