CDE提高抗肿瘤药单臂临床试验申请门槛

恶性肿瘤严重危及人类生命健康，尤其是缺乏标准治疗、难治或复发的晚期恶性肿瘤患者急需有效的治疗药物。单臂临床试验的研发策略可显著缩短药品的上市时间。因此，越来越多的研发单位和申办方希望通过单臂临床试验支持药物的上市申请。

单臂临床试验（single arm trial，SAT）是指在临床试验设计时，不设立平行对照组，并采用开放设计，不涉及随机与盲法。这些特征一方面加速了临床试验的进程，但同时也为试验结果本身带来了不确定性。越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征；一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化趋势下，对SAT不确定性风险的可接受程度也在逐步变化。

□ 毛冬蕾

难治疾病背景下具有突出临床获益，是药品监管机构接受药物以SAT上市的关键。

据统计，2002年1月1日至2021年12月31日，美国食品药品管理局（FDA）共批准了563项新适应证，其中176项是基于SAT结果。“然而，美国基于单臂设计获得附条件批准的新药，有一半最终未能转成常规批准。”南京医科大学生物统计学教授陈峰指出。

为了让申请人清楚了解何种情况适合申请SAT，今年3月14日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（以下简称《指导原则》），希望科学引导行业正确理解SAT，严格适用条件，确保治疗获益大于试验自身不确定性所带来的风险。

首次先于美国发布指南

Fortrea Japan临床开发部（原Labcorp Development Japan）、《医药研发达人》主编高野哲臣留意到，以往，包括中国CDE在内的亚洲国家和地区的药品监管机构，发布同类技术指南的时间均晚于FDA；但3月14日发布的《指导原则》，是CDE首次先于FDA发布技术指南。

3月24日，FDA发布了加速肿瘤药研发指南的征求意见稿，其中涉及对SAT的技术要求。这份指南的发布时间比《指导原则》晚了整整10天。“从内容来看，CDE的技术指南并不逊色于FDA。”高野哲臣认为。

2020年，CDE发布了《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，支持针对缺乏有效治疗选择的肿瘤患者的新药开发，可以考虑不用设置对照组开展临床研究。

博安生物首席医学官周明认为，CDE发布的一系列SAT相关技术指南强调，随机对照试验( RCT)是新药获益风险评估的金标准，SAT存在局限性和不确定性，企业开展SAT的门槛进一步提高。

在中国，在抗肿瘤药临床试验中使用SAT并不是一件新鲜事。西达本胺和PD-1抑制剂等创新药的首次上市申请，都是基于SAT并获得批准。

这些新药通常针对罹患晚期恶性肿瘤且无有效治疗方法的患者，这类患者的预后差、生存期短，或发病率低、开展大样本随机对照临床试验则无法使患者尽快获得有效治疗。通常来说，SAT适合用在新药的Ⅱ期临床试验阶段进行。

单臂试验结果具有不确定性

SAT的设计相对简单、研究周期短，可以更快获得药物的有效性证据，但其研究结果存在一定不确定性。因此，CDE对以SAT支持上市的抗肿瘤药的获益风险评估中，包括对药物的有效性、安全性和单臂试验结果的不确定性的综合评价。申请人应严格把握其适用条件，科学开展和实施SAT，以确保肿瘤患者获益。

陈峰也认同这一要求：“由于单臂试验不设立平行对照组，而是采用已有最佳治疗药物过往回顾性研究与试验组药物进行对比，在未设立随机化平行对照的情况下，单臂试验的局限性比较明显，容易产生偏倚。”

不少企业认为，以SAT快速支持上市，以真正具有临床价值的药物研发为审评宗旨，是CDE以患者为中心的体现。

但是，与公认的金标准RCT结果相比，SAT的结果具有一定不确定性。根据《指导原则》，SAT的不确定性包括人群基线差异、主动选择受试者的偏倚、疗效评价主体和方法的差异、替代终点（如客观缓解率，ORR）与生存获益之间相关性的不确定以及在临床试验中其他因素的干扰。

其中，缓解率与生存获益之间相关性的不确定包括，SAT通常采用ORR作为替代终点，几乎不采用OS（总生存期）作为临床终点反映患者的生存获益。《指导原则》指出，在一些瘤种中，ORR的提高不一定与生存获益直接相关。OS是有效性和安全性叠加的结果，因此高ORR是否可以代表或转换为患者的生存获益，存在不确定性。而单臂试验往往用ORR作为临床终点，难以反映患者的最终获益。

在复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、Ⅰ期临床研究病房行政主任张剑看来，肿瘤药临床试验终点以OS为主还是以PFS（无进展生存期）为主，审评部门需要一药一议。如果新药只是众多已有产品的类似药，建议审评部门“严进严出”，选用OS为终点，让企业知难而退。

需综合考虑六个条件

由于上述的不确定性，CDE发布《指导原则》严格规范其适用条件，阐明对单臂试验支持抗肿瘤药上市申请适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展 SAT 作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。

在《指导原则》中，CDE列举了能适用于单臂临床试验的六种条件（详见表）。

无锡智康弘义生物科技联席CEO黑永疆认为，这六种适用情形可以帮助企业综合判定是否采用SAT作为关键研究，“但并不是满足任意一条就能开展单臂试验，而要综合考虑六种条件，甚至要满足所有条件才能进行单臂试验。然而，如果有某一个条件不满足也不是完全不可能开展。”

《指导原则》也强调，不是满足了上述条件，就一定可接受SAT作为支持上市的关键临床试验。最终是否可接受以其作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比、疾病和药物机制研究与单臂临床试验结果能否形成证据链等，综合判定采用单臂临床试验作为关键研究的合理性。

SAT的适应性也引发行业讨论。

有药企相关人员表示，企业在考量是否以SAT申报新药注册申请的研发策略时，一定先定义什么是“复发难治”，受益人群是否是最末线且无任何治疗手段。在没有确证性临床获益之前，决策一定要慎重，这样才能为患者得到有效治疗提供保障。

黑永疆则表示，SAT不应单打独斗，要采用二维化的临床研发思路提高成功率。以某治疗恶性血液肿瘤的药物为例，该药在Ⅰ期临床试验时，单药用于末线人群，治疗复发难治患者；在Ⅱ期临床试验阶段，在前线人群开展单臂确证性研究；在Ⅲ期临床试验阶段开展联合随机对照研究。因此，要用多维的思维开展SAT，多线布局临床试验以实现数据完整性。

周明认为，企业在开展SAT前需要有充分的研究数据，包括生物标志物选择依据、疗效数据、疗效持续时间、剂量依据、总暴露量和安全性的证据，并有详实可落地的确证性研究方案；难治疾病背景下，新药具有突出的疗效，是CDE接受该药以SAT上市的关键。

高野哲臣则表示，CDE在SAT上的严格把控，让他感受到CDE“不作无故妥协”的决心。他认为，企业在推进SAT的同时，要根据各种指南等制定科学的、符合伦理的、以患者为中心的临床开发计划，CDE和企业之间要有初步的讨论和共识。

（作者单位：研发客）