【ICH基础知识500问】S9抗肿瘤药物的非临床评价

问：ICH S9适用于什么类型的药物？

答：ICH S9是为了给拟用于治疗严重和威胁生命的恶性肿瘤患者的药物提供信息。它适用于小分子化学药物和生物制品。需要注意的是，指导原则不适用于拟用于预防癌症、改善症状或降低化疗副作用，以及拟在健康志愿者中进行研究的药物或疗法，也不包含放射性药物。

问：非临床评价包含的范围是什么？

答：非临床评价包括安全药理学研究、药代动力学研究、一般毒理学研究、生殖毒性研究、遗传毒性研究、致癌性研究、免疫毒性研究和光毒性研究等方面。

药理学研究方面，在Ⅰ期临床研究之前，应当进行作用机制、给药方案依存性以及抗肿瘤活性的初步研究，根据作用靶标和作用机制选择合适的模型。这些研究可以帮助指导给药时程和剂量递增计划、为试验动物种属选择提供信息、帮助选择起始剂量等。

安全药理学方面，应当获得药物对重要器官（包括心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统）功能影响的评价信息。对于晚期肿瘤患者的临床试验，不要求进行单独的安全药理学研究。当确定会导致患者有明显其他风险的特殊担忧时，应考虑进行ICH S7A和S7B中所描述的合适的安全药理学研究。

一般毒理学方面，在晚期肿瘤患者中进行Ⅰ期临床试验的主要目的是评价药物安全性。鉴于药物的毒性在很大程度上受到给药时程的影响，近似的临床给药时程应在毒理学试验中进行评估。此外需要对毒性的恢复性进行评价，以了解严重的毒性反应是否可逆。对于小分子药物，一般毒理学试验通常包括啮齿类和非啮齿类动物的试验。生物药可参见ICH S6的要求。

生殖毒性和遗传毒性方面，在提交上市申请时，应该提供抗癌药物的胚胎毒性研究，但拟用于治疗晚期肿瘤患者的药物在临床试验或上市申请时不需要进行生育力和早期胚胎发育毒性试验和遗传毒性试验。

致癌性方面，可参考ICH S1A。拟用于治疗晚期肿瘤患者的药物通常无需进行致癌性试验。

免疫毒性方面，对于大多数抗肿瘤药物，一般认为在一般毒理学试验中的设计内容足以评价潜在的免疫毒性和用于支持上市。

光毒性试验应在Ⅰ期临床试验前，根据药物的光化学特性及该化学分类的其他药物信息开展初步的潜在光毒性评估。

问：从非临床研究中可以获得哪些数据来支持临床试验设计和药物上市？

答：包括人体首次用药的起始剂量、临床试验中的剂量递增和最高剂量、支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案、支持后续临床试验和上市的毒理学试验给药期限、药物联合应用、支持在儿童群体中试验的非临床研究等数据。

人体首次用药的起始剂量方面，选择起始剂量的目标是确定预期出现药理作用且有合理安全性的剂量。应该运用所有可获得的非临床数据，例如药代动力学、药效学数据，科学论证起始剂量的合理性，并且应基于不同方法选择起始剂量。一般来说，肿瘤患者临床试验中研究的剂量递增或最高剂量不应受到非临床研究中最高剂量或暴露量的限制。在Ⅰ期临床试验中，可根据患者反应继续治疗，给药期限可能超过原有范围，在这种情况下，不需为了支持进一步的治疗来进行给药期限更长的新毒性试验。但在Ⅲ期临床试验开始之前应提供符合拟定临床方案的为期3个月的重复给药毒性试验结果。对于拟用于晚期癌症治疗的大多数抗肿瘤药物，为期3个月的非临床毒性试验被认为足以支持上市。

药物联合应用方面，计划联合应用的药物应该在毒理学评价中进行单独研究。在临床研究开始之前，应提供支持联合用药合理性的资料，比如动物肿瘤模型，基于靶点生物学机制的体外或体内研究中证明药物联合应用可提高抗肿瘤活性的数据等。通常拟用于治疗晚期癌症患者药物的联合用药没有必要进行毒理试验。

在儿科患者中进行研究的大多数抗肿瘤药物，应首先确定在成人群体中的相对安全剂量，然后在初步的儿科临床试验中评估该剂量的分数倍剂量。一般不会为了支持儿科肿瘤患者纳入癌症治疗而在幼年动物中开展试验。只有在认为人体安全性数据和以往的动物试验数据不足以评价拟用在儿童组中药物的安全性时，才考虑在幼年动物中进行试验。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）