【ICH基础知识500问】S5 药品的生殖毒性和雄性生育力毒性检测

问 S5对于选用的动物有什么要求？

答 使用的动物必须根据其健康、生育力、繁殖力等情况加以明确界定。在研究内和研究之间，动物的年龄、体重等状况应具有可比性；实现这些标准的最简单方法是，在与雌性交配时使用年轻、性成熟的雄性。

问 在生殖毒性研究中，对于动物的种属有什么要求？

答 应该采用哺乳动物进行该研究。通常要求采用与其他毒理学研究相同的种属和品系，比如大鼠。以大鼠作为主要啮齿类动物的优点有：实用性好、与使用该动物获得的其他研究结果的可比性高、已积累大量背景资料等。在胚胎毒性研究中，传统上还要求采用第二种哺乳动物，这时候可以考虑以兔作为优先选用的非啮齿类动物。兔的优势有已积累丰富背景资料、容易获得、实用。当兔不合适时，可选择另一种可代替的非啮齿类动物或第二种啮齿类动物。除大鼠和兔外，还可选用小鼠、豚鼠、家猪、白鼬、仓鼠、犬等。

问 除完整动物外，还有没有其他试验系统？

答 其他试验系统包括在体外或体内独立发育的哺乳动物和非哺乳动物的细胞系统、组织、器官或生物体培养物。将其他系统与整体动物研究结合起来考虑，能够提供非常有价值的信息，也可以间接地减少实验动物的数量。但是它们缺乏发育过程的复杂性，也不能反映和母体与生长机体间动态的相互变化。因此，这些试验系统尚不能替代目前生殖毒性研究中常用的整体动物。

问 ICHS5在给药方面有什么建议？

答 ICHS5分别在给药剂量、给药途径、给药频率、动力学和对照组方面提出了建议。第一，可根据全部已有的研究资料选择高剂量。若研究资料不足，建议进行预试验。选定高剂量后，应逐步向下选择其他各组的剂量，各剂量值间距的大小取决于动力学和其他毒性研究结果。第二，一般情况下，给药途径应与临床拟用途径相似。若研究表明，不同给药途径的药物分布动力学特点情况类似，只采用一种给药途径也可以。第三，给药次数通常为每天1次，但也可参考动力学参数情况增加或减少次数。第四，应掌握一些受试物动力学方面的信息，因其可提示是否应进行动物种属选择、研究设计、给药方案的调整。第五，对照组动物的赋形剂给药频率与受试物组相同。当赋形剂可能产生作用或影响受试物的作用时，应另设一对照组。

问 应该如何设计一个药物的生殖毒性研究？

答 应借鉴已有的受试物或类似化合物的药理、动力学、毒理资料，确立最合理的研究策略和研究设计。指导原则推荐了联合研究的设计方法，把生殖毒性研究分为三段。第一阶段，生育力和早期胚胎发育。目的是对雌雄动物由交配前到交配期直至胚胎着床给药，以评价受试物对动物生殖的毒性或干扰作用。对于雌性动物，应对输卵管转运、着床及胚胎着床前发育等进行检查；对于雄性动物，应对性欲、附睾精子成熟度等进行检查。第二阶段，围产期发育（包括母体的功能）。是为了检测从着床到离乳这段时期给药对妊娠/哺乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响。由于对此阶段所造成影响的临床症状可能延迟，应持续观察至子代性成熟阶段。第三阶段，胚胎-胎仔发育。从着床到硬腭闭合阶段给药，评价药物对妊娠雌性动物、胚胎和胎仔发育的影响。

ICHS5分别从研究目的、受试动物、动物数量、给药期、交配、试验期间和终末处死的观察指标介绍了上述三个研究阶段。

问 对于生殖毒性研究应如何统计？

答 主要采用描述性统计方法判断各变量与其分布之间的关系。生殖毒性观察指标通常呈非正态分布，当推理性统计方法判断统计学意义时，以交配动物对或窝作为组间比较的基本单位，而不是用胎仔或幼仔个体。当进行显著性检验时，仅仅因为没有“统计学意义”而认为与对照组结果的差别没有生物学意义的推论是轻率的。结果解释本身必须以生物学的合理性为依据。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）