真实世界研究方兴未艾

□ 黄哲 任红艳

真实世界研究是对传统临床研究的补充，在帮助开展疾病治疗、提高临床决策效率、提供药品可上市证据、支持药品全生命周期监测中发挥着重要作用，受到各国医药研究人员和监管机构的广泛关注。

完善政策指南 助力科学决策

近年来，全球多个国家和地区监管机构开展了对真实世界研究的相关讨论，出台了相关法规政策和指南，鼓励深入挖掘医疗大数据，创新研发模式，加速药品研发，服务监管决策，评价医药产品的安全性和有效性。

2016年，美国发布《21世纪治愈法案》，从法律层面上允许真实世界研究用于支持上市药物新适应症或潜在应用的批准，并要求美国食品药品管理局（FDA）加速建立框架并制定相关指南草案。2018年7月，FDA发布了《临床研究中使用电子健康档案数据指南》，同年12月发布《真实世界证据计划框架》，支持将真实世界研究用于监管决策。2019年，FDA发布《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药品和生物制品资料的行业指南》，提出真实世界研究的目的，鼓励将真实世界数据生成真实世界证据，并明确数据来源，统一报告格式与书写要求，规范基于真实世界的临床研究设计方法。

欧洲药品管理局（EMA）于2017年与欧洲药品局总部（HMA）联合成立大数据工作组，HMA基于此项合作于2019年发布《观察数据（真实世界数据）——子组报告》，从三方面列举真实世界数据类型，并提供相应建议。2020年，HMA/EMA大数据指导小组成立，并于2021年8月发布2021—2023年工作计划，旨在从数据质量、研究方法、评估和决策等方面提高大数据在监管中的效用。

日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）注重数据的收集与数据库的建立。2019年，PMDA发布《为确保药品上市后数据库研究的可靠性而要考虑的要点的问题和答案》，2020年又对2018年发布的《确保再生医疗产品上市后数据库研究的可靠性需要考虑的要点》和《对营销后数据库研究所用结果定义进行验证研究的基本原则》进行了补充。2021年，PMDA发布《使用登记处办理申请的基本原则》和《确保应用程序使用注册表数据的可靠性需要考虑的要点》，以确保申请人使用注册表数据（一组真实世界数据）时，能够遵守相关基本原则，从而促进真实世界数据在临床开发中的应用，并确保注册数据的可靠性。

我国真实世界研究框架体系持续完善，2020年以来，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》相继发布，明确规定真实世界证据可以作为药品和医疗器械审评审批的相关证据，大大推动了医疗健康产业真实世界研究的发展。2021年4月，国家药监局药品审评中心发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，对可以应用于真实世界研究的真实世界数据进行分类划分，推动数据的透明化与统一化，以期为开展真实世界研究打好数据基础。

规范研究方法 拓展应用领域

医药领域的真实世界研究与人类生命健康息息相关，以不同问题为导向开展相关研究，应用多种研究方法解决相关问题，其中任何一个问题的解决或改善都将大大提高患者的生活质量和健康水平。

以临床问题为导向的真实世界研究通常围绕疾病的病因、诊断、治疗、预后及临床预测模型等临床问题而展开。研究的主要特点是数据量大、数据来源丰富及数据处理方法多样等。相关分析方法包括单因素分析、多因素分析、相关性分析、异质性分析、敏感性分析、模型预测等。

以药品相关问题为导向的真实世界研究，可应用于药品全生命周期。根据药品的特殊性，主要从安全性、有效性和经济性三个方面进行研究，内容包括真实世界研究辅助临床决策，为药品注册、上市提供安全性和有效性证据，为上市后再评价提供补充材料，发现早期药物警戒信号，开展药品经济学研究，了解社会医药资源的配置和利用效率等。相关分析方法包括上市后再评价、药物警戒、药物相互作用分析、最小成本研究、成本-效果研究等。

以中医药为导向的真实世界研究，主要应用于评价经典名方、复方制剂及中西医结合疗法的有效性和安全性。相关分析方法包括关联规则分析、复杂网络分析、决策树、人工神经网络、贝叶斯网络、支持向量机、随机漫步模型、文本挖掘等。

真实世界研究在医药领域的应用范围正在不断拓展，除上述应用外，还可将真实世界疾病组作为对照组，代替传统临床试验疾病组辅助临床试验设计，以降低试验成本；在检验医学领域，真实世界研究能更精准地定位患者人群。此外，真实世界研究还可用于发掘新药适应症、为公共卫生决策提供依据等。

相关机构发力 加速成果转化

真实世界研究已逐步应用于药物研发和评价中，国内外相关研究机构或协作组通过方法学研究和试点项目，已取得不少进展。

美国Duke-Margolis卫生政策中心真实世界证据协作组由医疗产品开发者、付费方、研究小组、供应商、患者组织及监管机构领导者组成。该协作组通过政策和方法学研究，发掘更多真实世界研究应用领域，为患者提供多种治疗方案，从而优化治疗效果，提升患者生存质量。截至2021年9月，该协作组已发布《为实现监管目的真实世界数据质量和相关性》《明确真实世界数据的适用性和可靠性的作用》等5篇关于真实世界证据的白皮书。

美国“癌症研究之友”是一家非营利组织，该组织积极开展真实世界证据试点工作，通过常见临床问题检验真实世界证据的可应用性。例如，该组织研究发现，在使用免疫疗法PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌临床试验中，真实世界研究结果与随机对照临床试验研究结果一致，证实了真实世界证据用于支持监管和医疗决策的潜在有效性。

近年来，我国多个研究团队及有关组织在真实世界研究领域取得丰硕成果。2018年8月，在第八届中国肿瘤学临床试验发展论坛上，吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组携手发布了《2018年版真实世界研究指南》。2019年6月，由四川大学华西医院中国循证医学中心团队和多家高校、科研院所专家组成的中国真实世界数据与研究联盟发布了针对数据治理及数据应用的技术规范。2020年，中国临床肿瘤学会真实世界证据项目组发表《真实世界研究中的常见偏倚及其控制》和《倾向性评分方法及其规范化应用的统计学共识》等论文。2020年4月，博鳌乐城真实世界数据研究创新中心揭牌成立，该中心由四川大学华西医院、海南省药监局和海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局共同发起成立，是开展药品和医疗器械真实世界数据应用基础性研究的民办非企业机构。目前，该中心在医疗器械监管科学研究方面走在前列，并将真实世界研究应用在进口药械注册上市过程中，吸引更多国内外药械研发企业与生产企业参与试点。

未来，随着相关标准指南的不断完善，以及研究的不断深入，真实世界研究的巨大潜力将得到进一步发掘，可解决的问题和适用的领域也将更加广泛，将更好地将真实世界数据转化为科学可信和极具价值的真实世界证据，从而更好地支持监管决策，提高人类健康水平。