“药械组合产品技术评价研究”取得硕果

□ 田佳鑫

近年来，药械组合产品的注册申报种类和数量日益增多，产品技术难度不断上升，创新型组合产品不断涌现。为科学监管该类产品，2019年4月，国家药监局将“药械组合产品技术评价研究”纳入第一批监管科学行动计划重点项目。

为推进相关研究，国家药监局相关司局、直属单位及有关单位成立了项目组。项目组由国家药监局医疗器械注册管理司、药品注册管理司牵头，医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）和医疗器械标准管理中心（以下简称标管中心）具体实施，药品审评中心（以下简称药审中心）、清华大学、中国药品监督管理研究会、四川大学医疗器械监管科学研究院、山东大学药品监管科学研究院、中国生物材料学会共同参与，针对药械组合产品多学科、跨部门的特点，采取多部门多单位协作的方式，研究在审评审批制度改革和创新型组合产品涌现的背景下，如何建立药械组合产品科学监管模式，逐步解除制约行业发展的瓶颈。

项目组在药械组合产品技术评价研究监管科学工作方案中，将工作内容分解为多个分任务，分阶段完成，制定了各项分任务的计划目标和完成指标要求。项目历时两年，在各单位的共同努力下，总体进展顺利，各项任务分别落实完成。

调研药械组合产品监管模式

项目组根据任务分工，进行多项专题调研，分别完成了《药械组合产品联合审评模式调研报告及建议》《药械组合产品申报各环节存在的问题及建议》《国际药械组合产品监管模式与我国的差异以及借鉴研究报告》《我国市场上药械组合产品的现状、存在问题及建议研究报告》《国际药械组合产品属性界定工作流程和判定基本原则调研》等5份调研报告。

与此同时，项目组还调研了申请人反映的药械组合产品属性界定尚未公布的基本判定原则，联审时限长、进度查询难、联审中向协作单位咨询的路径不通畅、缺乏相关技术评价文件指导等问题，针对如何优化药械组合产品属性界定、技术审评和联合审评等环节的工作，研究解决制约药械组合产品上市的痛点问题提出建议，为国家药监局制定药械组合产品相关政策的科学决策提供参考，并在本项目的其他分任务中以调研收集到的问题为目标导向，研究对应的解决方案。

优化药械组合产品监管要求

为适应行业发展的需要和法律法规变化，国家药监局医疗器械注册管理司在药械组合产品监管科学项目研究基础上，于2020年9月牵头开展《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（以下简称原《通告》）的修订工作。

在修订过程中，国家药监局结合药械组合产品属性界定、受理要求、技术审评等工作中发现的问题以及前期调研申请人的反馈意见，借鉴国际经验，深入讨论了药械组合产品的定义及范围、上市证明文件有关要求、审评中心联审协调工作机制等内容，形成了修订草案公开征求意见稿，于2021年1月向社会公开征求意见。国家药监局对反馈意见进行了逐条研究和讨论，进一步修订完善，于2021年7月正式发布新版《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（以下简称《通告》）和解读。

《通告》调整了原《通告》中关于药械组合产品中所含药品的上市证明要求，整合并修订了《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》中关于药械组合产品属性界定的相关内容，明确了药械组合产品联审时，药审中心、器审中心应当协同开展联审产品的沟通咨询等工作，进一步优化了药械组合产品的监管要求。

优化药械组合产品属性界定工作

标管中心牵头开展系列措施，以优化药械组合产品的属性界定工作。2019年6月，标管中心启用了“药械组合产品属性界定信息系统”，实现了属性界定的全程电子化申报和办理，方便申请人办理；结合界定工作中形成的技术共识、典型产品等，标管中心研究起草了药械组合产品属性界定相关指导原则，并公开征求意见，以更好地指导申请人和监管部门明确药械组合产品的属性。基于目前药械组合产品属性界定的申请受理和办理情况，结合工作需求，标管中心探索建立了联合药审中心和器审中心的“药械组合产品属性界定工作函询联络机制”；制定了《标管中心药械组合属性界定工作流程》《标管中心药械组合产品属性界定咨询专家管理规定》等内部相关规范性文件，明确了药械组合产品属性界定工作各环节的工作细则。

通过上述工作，国家药监局进一步明确了药械组合产品属性界定的基本判定原则，规范了属性界定工作流程，确保了工作的规范化、制度化，提高了工作效率和质量。

优化药械组合产品联审工作

器审中心自2020年9月启动《医疗器械技术审评中心药械组合产品联合审评操作规范》的起草工作，经多轮讨论、会商、征求意见和审议，完成正式稿，于2021年12月印发实施。

该规范是在《通告》和《药械组合产品联合审评工作程序》的基础上研究制定的，进一步细化了药械组合产品联合审评的内部工作流程，明确了作为牵头单位发起联审的流程、作为协作单位接收联审的流程、联审各环节职责和时限要求等内容，将联审工作纳入器审中心审评质量体系管理。

为解决申请人如何追踪联审产品在协作单位的审评人员及产品进度、如何向协作单位申请沟通等问题，器审中心与药审中心协商建立了联审反馈机制。该机制明确，牵头单位在联审项目转送协作单位后，可及时收到协作单位反馈的联审人、联审协调人、项目编号等信息。根据反馈信息，申请人可通过协作单位的申请人之窗查询联审项目在协作单位的审评进度，对于协作单位提出的联审项目补正意见，申请人可根据反馈表中提示的方式向协作单位申请沟通、咨询等。联审反馈机制的建立，进一步落实了《通告》中对药审中心、器审中心协同开展沟通咨询等工作的要求。

此外，对于已进入牵头单位创新、优先、应急等特殊注册程序或急需、罕见病等优先注册情形的联审项目，牵头单位可在联审时予以注明，协作单位给予配合和支持。

该规范的实施，有助于加强器审中心、药审中心在药械组合产品联合审评中的工作协同性，建立起更有效的联审机制，提高联合审评工作效率；也有助于解决申请人在联审项目沟通咨询中的困难，提高联审工作的公开透明。

制定药械组合产品注册相关原则

据了解，项目组组织各参与单位合作，研究起草药械组合产品注册审查相关指导原则。

器审中心、药审中心总结了既往该类产品的技术审评经验，并参考了国际药械组合产品相关指导原则、ICH相关药品指导原则，合作编写完成《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》。

药物及其含量、体外释放行为是药械组合产品在临床使用中药物能否发挥预期作用的重要影响因素，需对上述问题开展研究，且相关研究的结果可为后续开展生物学评价、动物试验研究和临床评价等提供重要信息，器审中心、药审中心、山东省医疗器械和药品包装检验研究院结合该类产品的审评和检验经验，合作编写完成《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》。

上述两项指导原则明确了该类产品的申报资料要求、技术审评关注点等内容，已于2022年1月17日由国家药监局发布，有助于指导申请人研发和评价药械组合产品，提高产品申报资料质量。

随着科技的发展，药械组合产品评价的技术难度和复杂性不断提升，给监管部门带来了挑战和机遇。“药械组合产品技术评价研究”项目在各单位的共同努力下，产出了一系列新工具、新标准和新方法。新工具包括药械组合产品属性界定信息系统；新方法包括《医疗器械技术审评中心药械组合产品联合审评操作规范》、药械组合产品属性界定工作函询联络机制；新标准包括《药械组合产品属性界定指导原则（征求意见稿）》《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》。这些新工具、新方法、新标准为提升药械组合产品监管科学水平提供了技术支撑，有利于促进药械组合产品的发展和创新。

通过该项目的开展，针对药械组合产品各环节存在的疑难问题，国家药监局建立了监管机构和技术审评、属性界定等技术支撑部门的联合，共同研究制定相关文件、指导原则的合作模式和长效工作机制，并将在后续工作中逐步完善药械组合产品监管框架和技术评价体系建设，促进相关产业长远发展。

（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）