科学开展方药量效研究

□ 中国科学院院士 仝小林

中医不传之秘在于药量。同一味中药，剂量不同，产生的作用也不同，甚至可以产生完全相反的作用。比如黄芪，小剂量应用可以升高血压，大剂量应用则有降压效果。有时即使辨证立法是正确的，但开出的方子却没有收到预期的效果，往往就是因为剂量出了问题。无怪乎清代王清任曾感叹：“药味要紧，分量更要紧。”一旦理、法、方、药齐备，剂量使用圆活机巧，中医取效甚速。《灵枢》有云：“效之信，若风之吹云，明乎若见苍天。”

长期以来，人们对中医方药剂量理论始终缺乏深入系统的研究，仍停留在传统的、模糊的概括阶段，这在现代医学背景下已经严重制约了中医药的疗效。方药量效研究以寻找合理用量、提高临床疗效为目标，致力于“以医为本”的随证施量策略和“以药为本”的量效关系，最终构建方药量效研究体系，阐明方药量效关系的科学内涵，对指导临床合理用量、提高中医药临床疗效具有重要意义。

经方古今用量对比

经方，特指《伤寒杂病论》之方。张仲景的《伤寒杂病论》确立了中医辨证论治体系基本框架与临床理、法、方、药应用的基本规范，是集秦汉以来医药理论之大成并广泛应用于医疗实践的专书，被后世称为“方书之祖”。经方是其辨证论治理、法、方、药的核心所在，为经典名方的集中代表，在近现代中医药学术界影响极为广泛。

有研究对当代常用的50味中药在《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）规定用量范围与仲景经方用量范围进行比较发现，《中国药典》规定用量多为3~10克，当代方药用量明显缩窄，严重制约临床疗效。另有基于中医医疗与临床科研信息共享系统开展的“全国不同地区中医院日门诊处方用量分析”，该系列研究统计了张仲景250首方剂、国医大师1005首方剂、现代名老中医5万余首方剂、某三级甲等医院59万余首方剂，分析发现：单剂平均用药张仲景为4.61味，国医大师为10.83味，现代名老中医为12.13味，某三级甲等医院门诊为14.64味；整方平均剂量张仲景为113.9克，国医大师为127.43克，现代名老中医为178.17克，某三级甲等医院为206.18克。研究结果表明，张仲景用药特点为药少而精、药专力宏，药味少而剂量大。而当代中医用药特点为整方药味多、单味剂量小。药味之多，品种之杂，势必互相牵制，往往影响药效的发挥。正如清代汪昂所言：“古人立方，分量多而药味寡，譬如劲兵，专走一路，则足以破垒擒王矣。后世无前人之朗识，分量减而药味渐多，譬犹广设攻围，以庶几于一遇也。然品类太繁，攻治必杂，能无宜于此，而不宜于彼呼？”当代中医出于安全考虑，“广设攻围”，或亦取效。但这种大处方，看似单味药剂量减少，实则每服汤药的总量并没有减少。因此，“分量减而药味渐多”，并不是提高疗效的最佳途径，而引起分歧的主要问题就是出在剂量上。要想寻求突破，提高疗效，关键应该从深入研究剂量着手。

经方本原剂量折算

经方是后世医家最为看重和最常运用的方剂，至今仍在临床上广泛使用。但在实际传承中，存在着经方本原剂量折算之误、临床实际用量之乱、方药剂量理论及研究方法之缺、经方本原用量实践之惑。

笔者团队在对仲景经方本原剂量折算历史源流探索中发现，仲景用量在传承过程中出现了严重失误，其肇始于梁代陶弘景，转载于唐代孙思邈，定论于明代李时珍，传播于清代汪昂，使仲景经方之本原剂量成了千古之谜。陶弘景在《本草经集注》中曰：“今则以十黍为一铢，六铢为一分，四分成一两。”此为“神农秤”之起源。其“以十黍为一铢”与《汉书·律历志》中“百黍之重为一铢”比较，重量缩小百分之九十。隋代隋文帝进行了度量衡的第二次统一，其中1尺约合今29.6厘米，1升约合今600毫升，1斤约合今660克。孙思邈定“神农秤”，1两约为1.38克。日本汉方医学以此推测仲景之经方用量。明代李时珍《本草纲目》中言：“今古异制，古之一两，今用一钱可也。”汪昂在《汤头歌诀》中亦认为“大约古用一两，今用一钱足矣”，并传承于后世。随朝代更迭，经方中1两折合为现代用量为13.74～41.25克，其范围甚宽。北京中医药大学傅延龄教授认为，陶弘景及孙思邈、李时珍“以十黍为一铢”及“神农秤”并没有错误，只是其并不是一种实物的秤具，而是一种权衡标准，但应用范围很局限。傅延龄团队通过综合逻辑考证，确定经方1两约折合为13.8克。

方药剂量与临床疗效之间的矛盾

方药剂量的误乱惑缺，严重影响中医药的临床疗效。仲景经方之用量，为人们探索中药的有效、安全剂量，提供了准绳。比如在降低血糖方面，目前《中国药典》规定的黄连用量为2～5克，而笔者团队既往研究中，每日使用9克的低剂量黄连组，其降糖效果与安慰剂组无统计学差异；中剂量组和高剂量组的降糖效果明显优于低剂量组和安慰剂组。在另一项中医药治疗哮喘的Ⅰ期临床试验中，设置了平喘中药复方制剂（由灵芝、苦参和甘草组成）3个等级剂量（600毫克、1200毫克、1800毫克）的治疗组，结果证实，高剂量在疗效上较好，而在安全性上与其他剂量无明显差异。

研究表明，临床超《中国药典》剂量范围用药比较普遍。这也提示我们，许多《中国药典》规定的中药剂量范围偏窄，可能会影响中药临床疗效，有必要参照仲景剂量，进行有效性、安全性设计和研究。拓宽剂量阈，方能找到切实有效、安全的合理用量。

建立方药量效关系研究方法学

近十年来，笔者带领团队，在国家“973”计划“以量-效关系为主的经典名方相关基础研究”项目支持下，协同多家研究机构，经过大量文献、实物考证，从临床、基础、煎煮研究等多个维度，解开了中药经方剂量千年之谜。

研究人员开展了多项随机、双盲、多中心、剂量平行的整方量效关系系列临床研究，从临床角度探索出经方在急危重难疾病中的最佳用量。如葛根芩连汤治疗2型糖尿病（肠道湿热证），大承气汤治疗急性不完全性肠梗阻（阳明腑实证），麻杏石甘汤治疗小儿肺炎（风热闭肺证），大黄附子汤治疗慢性肾功能衰竭（脾肾阳虚、浊毒内蕴证），复方丹参滴丸治疗糖尿病视网膜病变（瘀血阻络证）等。在剂量设置上，高剂量组按照经方1两折合15克设立，中剂量组为1两折合9克设立，低剂量组按常规认识经方1两折合3克设立。值得注意的是，高剂量组首次打破了教科书和《中国药典》的常规剂量范围，弥补了既往临床研究剂量范围过窄的不足，旨在从更宽的剂量范围内寻找最适合的临床用量。最终在多项循证医学研究的基础上，综合药物煎煮、药理、毒理、代谢组学、元基因组学、网络药理学等多学科角度的研究成果，汇总了近百位临床专家意见，从有效性、安全性和节约药材的角度，形成了方药用量临床策略的专家共识。推荐在临床预防用药、慢病调理用药时，经方1两可折合1～3克应用；治疗一般疾病时，经方1两可折合3～6克应用；治疗急危重症时，经方1两可折合6～9克应用。通过以上研究，团队初步建立了方药量效关系研究方法学体系，提出并证实了“随症施量”等临床用量策略的科学性。

方药量-效-毒关系研究

拓宽剂量阈，则需要关注到方药的量-效-毒关系。中药的毒性有广义、狭义之分。广义之“毒”指药物总称、偏性、对人体造成的损害以及其烈性程度，狭义之“毒”只指中药对人体造成的损害。广义之毒或狭义之毒与中药配伍、剂型、用量等有着密切关系，其中用量是其关键因素之一。

无论是无毒中药还是有毒中药，如未有配伍佐制，或使用散剂，或未经过煎煮或炮制，或错误的服用方法，或方药超量使用，均可能产生毒性。因此，有必要对其用量进行合理化限制，服药不宜过量、服用时间不宜过长，且可通过配伍、炮制、煎煮等以“减毒存效”“减毒增效”，保证用药安全。临床上在运用中药甚至有毒中药时，应坚持“以效择量、以毒限量、效毒权衡”的原则，从人、病、势、证、症等方面出发，对疾病进行精准辨证，综合考虑方药配伍，将“以医为本体”与“以药为本体”进行有机结合，使其安全性与有效性得以统一，在最大的安全范围内寻求最佳有效剂量。

经典名方研发中的问题

方药量效学研究尽管在经典名方研发过程中取得了一定进展，但同样存在一些亟待解决的问题。

一是处方剂量、度量衡考证的国家或行业标准仍欠缺。针对如何折算或确定经典名方制剂的处方剂量，笔者团队既往形成了专家共识并进行了探索性的研究，但目前仍欠缺国家或行业公认的标准或指南。二是药材溯源/基原考证较为困难。某些药材基原的古籍考证结果与国家药品标准规定的基原不同，药味基原信息如何确定，需要进一步深入挖掘。三是提取工艺古今存在差异。古代经典名方中药复方制剂物质基准所对应实物的制备条件（制备方法、器具、加水量、煎煮时间等）难以确定，且古今存在差异。四是物质基准统一困难。物质基准的审评存在问题，统一物质基准有难度，物质基准样品的质量波动大，物质基准与大生产样品有差异。五是对症施治具体用法用量考证不清。古代医籍记载不明确，或以医古文的方式记载。如何规定给药次数、给药剂量，需要更多团队参与协作，形成共识，统一标准。

方药量效学是一门新兴的学科。目前以临床评价为中心的方药量效关系研究虽然取得了一些成绩，但仍有许多“卡脖子”问题亟待突破。例如，现代多种组学技术如何为揭示量效关系的深层规律作出贡献，临床研究如何与真实世界研究接轨，临床研究中的量-效-毒研究如何更符合国际伦理的要求，中药的临床安全性平台如何利用现代科技手段建立并维护等。此外，如何通过开展以临床疗效评价为主的多学科交叉研究，为中药在《中国药典》中剂量的调整和更新提供科学支撑，也是影响临床疗效的关键问题。虽然困难重重，但笔者坚信，在多学科的共同努力下，加强多学科合理用量的方药量效研究，必将为提高中医药疗效带来勃勃生机。