【ICH基础知识500问】Q11原料药开发和生产（上）

问 原料药生产工艺开发需要考虑的因素有哪些？

答 生产工艺开发至少应当包括以下要素：确定与原料药相关的潜在关键质量属性，以便研究和控制这些属性对药物制剂质量产生的影响；确定一个合适的生产工艺；确定一个控制策略，以确保工艺的实施和原料药质量。

若采用增强的方式进行生产工艺开发，则还需要额外包括以下两大要素。一是评估、理解和改进生产工艺的系统方法，包括通过之前的知识、实验和风险评估来确认可能对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数。二是采用增强方式结合质量风险管理来建立一个合适的控制策略，其中可以包括对设计空间的建议。

问 如何确定物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性的关联？

答 指导原则提供了两种方式：传统方式和增强方式。采用传统方式，物料的质量标准和工艺参数范围主要基于批工艺历史和单变量实验；而采用增强方式，可以更全面地理解物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。开发过程中，可以使用风险评估来确认可能影响潜在关键质量属性的工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。

采用增强方式确定合适的物料质量标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤：确认工艺变化的潜在源头；确认可能会对原料药质量产生最大影响的物料属性及工艺参数；设计并进行研究来识别与确定物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性之间的关联和关系；对数据进行分析与评估，来设定合适的范围，包括必要时建立的设计空间。

问 在Q11中有一个关于起始原料选择的决策树，决策树中出现的显著结构片段是什么意思？

答 此处出现的显著结构片段不是说所选起始原料应该与原料药具有相似的结构，而是为了帮助申请人将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。因此，如果回答为“否”，说明所选起始原料是试剂，需要重新定义起始原料；如果回答为“是”，则继续往下判断，即所选起始原料是否为已经存在于非药用市场的商品及市售化学品？经过判断，如果申请人确定所选起始原料是已经存在于非药用市场的商品，那么它就可以作为起始原料；如果所选起始原料不是已经存在于非药用市场的商品，则要继续看决策树的第二部分。

问 决策树第二部分提到，首先需要评估起始原料的上游步骤。这是否影响原料药杂质谱？

答 这里存在两种情况。如果所选起始原料的上游步骤影响终产品的杂质谱，再看这些步骤是否仅产生持续存在的杂质。若不是，则需要重新定义起始原料，例如延长反应步骤。如果上游步骤仅产生持续存在的杂质或者上游步骤不影响终产品杂质谱，则再进行下一步判断。

问 在选择起始原料时，是否应考虑并符合所有Q11中的基本原则？

答 申请人在选择和论证所选起始原料时应考虑Q11中所有的基本原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理的解释说明，为什么该起始原料是合适的。例如，在选择化学合成原料药的起始原料时，应当考虑以下所列的全部原则：发生在生产工艺前段的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小；监管部门评估对原料药及原料药生产工艺的控制是否进行了充分考虑，包括是否对杂质进行了适当的控制；申报资料3.2.S.2.2部分生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤；采用汇聚型原料药生产工艺的每个分支开始于一个或多个起始原料；起始原料应当是一种具备明确化学特性和结构的物质，未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始原料；起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）