【ICH基础知识500问】Q8药品研发_（上）

问 质量源于设计（QbD）这一概念很早就已出现，但是真正把这个理念贯彻到药品研发却没有那么容易。为了使Q8指导原则更好地指导QbD在药品研发方面的应用，首先需要了解Q8指导原则。那么，Q8指导原则包括哪些内容呢？

答 Q8指导原则的主题是药品研发，主要内容分为两个部分：第一部分主要介绍药品研发的对象，如原辅料、药物制剂等；第二部分主要介绍药品研发的要素，如关键质量属性、设计空间等。

问 什么是质量源于设计？

答 质量源于设计是一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法，从预先确定的目标出发，确定对产品和工艺的理解以及工艺控制。QbD可用于药品的总体研发、生产工艺、工艺控制、质量标准、控制策略和药品生命周期管理等环节，它强调的是对药品设计到药品成品这一转化过程的系统化理解，不断细化研发方案，实现药品质量通过设计来赋予。

问 质量源于设计包含哪些内容呢？

答 质量源于设计有以下六个要素，这也是药品研发的六个要素，即目标产品质量概况（QTPP）、关键质量属性（CQA）、风险评估、设计空间、控制策略、产品生命周期的管理和持续改进。

第一，目标产品质量概况是一个理论上可以达到的关于药品质量特性的前瞻性概述，并且需要考虑药品的安全性和有效性，是药品研发的基础。QTPP来自患者的需求，其所考虑的因素有预期的临床用途、给药途径、剂型、给药系统、剂量规格、包装容器系统、释放/给药系统及药代动力学特征、拟上市药品的质量标准等。

第二，关键质量属性是为了保证药品质量，在适宜限度、范围或者分布之内的物理、化学、生物学或者微生物学特性。一般来说，CQA与原料药、辅料、中间体（过程中物质）和成品相关，从目标产品质量概况及指导药品和工艺开发的先验知识中可以获得潜在的CQA。比如，口服固体制剂的CQA主要指影响产品纯度、规格、药物释放和稳定性的因素。其他给药系统的CQA还包括更多的产品特定属性，例如吸入剂的气动特性，注射剂的无菌性和透皮贴剂的黏附力。对于原料药、原材料和中间体来说，它们的CQAs还包括会影响药物制剂关键质量属性的性质（如粒径分布、堆密度）。

第三，风险评估。风险评估有助于确定哪些物料特性和工艺参数对产品的CQA有影响。通常，风险评估在药品研发的早期进行，随着所获得的信息和知识的增加，该评估还需反复进行。

第四，设计空间。设计空间是指已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用的范围。工艺输入（物料属性和工艺参数）和关键质量属性间的联系可在设计空间中进行描述。设计空间可以通过分析历史数据来建立，其目标是只要在设计空间内操作，就能使产品达到预定的质量要求。申报者可以以一个或多个单元操作建立各自的设计空间，也可以建立一个单一的设计空间，而覆盖多个操作。在设计空间内的参数变动，在监管上不被视为变更。而一旦超出设计空间，则应视为变更，并应启动上市后的变更申请。

第五，控制策略是根据当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性、设施和设备运行条件、过程控制、成品质量标准以及相关的监测和控制方法与频率。制定控制策略的目的是确保能持续地生产出符合质量要求的产品。控制策略包括多个方面，比如物料属性控制、产品质量标准、对下游操作或成品质量有影响的单元操作的控制、替代成品检验的过程控制或者实时放行检验、确认多变量预测模型的监控程序。

第六，产品生命周期的管理和持续改进。药品的生命周期管理可以对工艺性能进行监控，如对生产工艺的趋势进行分析，从而不断获得经验，通过创新评估方法以改进药品质量。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）