攻守兼备构建专利保护网

□ 王斯婷 马秋娟

可利霉素是我国第一个利用基因工程技术自主研发的大环内酯类抗生素1类新药，由沈阳同联集团有限公司（以下简称同联制药）与中国医学科学院医药生物技术研究所（以下简称生技所）共同研制，从结构发现到获批上市前后共历时30年，其研发过程是产学研紧密结合的典型。2019年6月24日，可利霉素片获国家药监局批准用于治疗敏感细菌引起的急性气管炎-支气管炎、急性鼻窦炎。

临床试验结果显示，可利霉素对革兰氏阳性菌（尤其是肺炎链球菌）、肺炎支原体、肺炎衣原体有较强活性，且与同类药没有完全交叉耐药性。作为原研企业，同联制药及关联申请人与生技所持续开展产学研合作，借助研究所的技术人才优势和企业的硬件资源优势，积极围绕可利霉素制备工艺以及自身结构特点进行专利布局，并由此推进技术持续创新，构建了一张专利保护网，具有典型意义。

专利布局多角度全方位

通过分析可利霉素的相关专利信息可以看出，原研企业对可利霉素的专利布局以2010年9月进行新药申报为时间节点呈现出一定的阶段性。

2010年9月以前，可利霉素的专利申请布局主要围绕基础技术进行。进入新药申报程序后，企业围绕可利霉素开展了多角度、全方位的专利布局：基于基因工程技术的特点，持续开展菌株优化研究工作，并对发酵工艺进行改良；随着研究深入，考虑到药物审批以及市场实际需求，结合可利霉素多组分混合物特点，将研发重点调整为对分离纯化方法的开发，尤其是对单一组分活性化合物以及光学活性成分的挖掘。在此阶段，企业及时提交有关发酵工艺、分离纯化方法等方面的专利申请。此外，企业还积极进行外围专利的布局，如新治疗用途的专利保护等。

作为我国拥有完全自主知识产权并且掌握其关键核心技术的一项专利申请，同联制药运用产学研合作模式，与国内科研院所合作，持续进行技术创新，并逐步提升企业技术水平，使得可利霉素的专利布局表现出鲜明的技术相关性。

核心工艺改进与专利保护

由于可利霉素是利用基因重组技术获得的基因工程菌的发酵产物，如何提供稳定的必特螺旋霉素高产菌株并进一步提高生产制造必特螺旋霉素效率以满足制药工业规模化生产要求，是其早期技术发展的主要方向。

原研企业及其合作方研究人员通过对基因工程菌株的优化获得高产菌株螺旋霉素链霉菌WSJ-195，大大提高了发酵产生可利霉素的能力。作为多组分抗生素，可利霉素成品中的异戊酰螺旋霉素必须成为主组分，才能满足新药申报质量标准的要求。为了使混合物中异戊酰螺旋霉素含量不低于65%，研究人员重点研究如何从源头提高菌种合成主组分的能力。他们利用基因串联技术对基因工程菌株进行改进，并以此提高了螺旋霉素产生菌中表达产物的能力。

研究人员还结合实际应用情况，围绕基因工程技术本身的特点，对工艺和产品进行改良升级，并配合有效的专利布局。在制备工艺优化改良方面，对培养基、发酵条件等进行了深入研究与优化。在产品升级方面，结合可利霉素的多组分混合物特性，研究人员围绕如何从多组分药物向单一组分活性化合物产品升级进行了研究与专利布局。经体内外试验证明，左旋可利霉素敏感度高，耐药性小，并且具有更加优异的抗感染效果。光学活性化合物的开发为可利霉素手性药物制剂的研发奠定了基础。

开展有意识专利防御

随着新药审批进程的推进，原研企业对可利霉素的研发方向及专利布局逐渐向药品上市及工业化生产方向倾斜，尤其关注实际生产应用过程中的技术提升与改良。例如，针对可利霉素片剂制备过程中吸湿性较强的缺陷，开发了可利霉素包衣片剂型和可利霉素肠溶片剂型，使可利霉素片的崩解、溶出速率能够满足临床需求。

与此同时，企业还积极发掘可利霉素的潜在功效，扩大可利霉素临床适应症和使用范围，并围绕可利霉素及其活性单体组分的新治疗用途进行多项专利申请，涉及延缓衰老和/或延长寿命，以及肿瘤、糖尿病等疾病治疗领域。药物新用途的专利组合布局体现出企业对可利霉素的专利布局已经进入有意识的防御阶段：一方面最大化保护自身研发成果，确保获得权利；另一方面努力防止竞争对手在相关或相似应用领域获得专利权，影响自身专利的实施与应用。

菌株在抗生素发酵过程中会形成多组分混合物，这往往给后续工业化生产和质量控制带来诸多困难。这种特点决定了可利霉素原研药在专利布局方面的方向和策略。通过分析可利霉素的专利布局情况可以明显感受到，技术研发是企业进行专利布局的基础，同时全面有效的专利布局也为原研企业的技术开发和产品研发提供有力保障。原研药企同联制药掌握着可利霉素的核心技术，面对的专利壁垒少，在技术研发过程中始终贯彻专利布局策略和设计思路。

在构建自身专利网络的同时，原研企业有意识进行防御性专利布局，给竞争对手设置专利壁垒，专利布局攻守兼备，切实保证了可利霉素上市后企业对该药物的市场掌控力。可利霉素的专利布局思路能够很好地为其他抗生素类新药，尤其是通过生物合成获得的抗生素混合物类新药专利布局提供有益借鉴。值得注意的是，可利霉素的研发与专利布局是产学研成功合作的典型，充分利用了科研院所的技术创新优势以及企业在临床试验、药物审批等方面的丰富经验，使创新技术不再游离于市场之外，更好地促进了科技成果向生产力转化，为我国创新药研发和专利布局起到了良好的示范作用。

（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心）