吹响罕见病自然病史研究号角

□ 马茗舒

近日，由中国健康传媒集团健康中国研究院（以下简称健康中国研究院）发起、曙方医药支持的国际罕见病自然病史研究与应用课题线上研讨会顺利举行，来自美国、英国、比利时和我国的临床专家、统计学专家、监管专家等，以及罕见病组织代表、罕见病患者代表和部分企业代表，围绕罕见病自然病史研究如何推动帮助罕见病药物开发、解决罕见病患者药物可及难题进行了热烈讨论。

罕见病药物可及是全球性的公共卫生难题：药物开发难度大，商业回报难预期，治疗需求远未得到满足，罕见病患者家庭面临精神和经济双重压力。解决罕见病药物可及问题是健康中国战略实施“路线图”中的一部分，受到越来越多的关注和重视。业界认为，罕见病自然病史研究或将为解决罕见病药物开发面临的突出挑战提供更多创造性的思路。

面临诸多挑战

据悉，目前全球已知罕见病7000多种，在我国累计患者超过2000万人，相当一部分罕见病是自幼发病，给患者及家庭带来极大经济负担和精神负担。

党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央强调要把人民健康放在优先发展战略地位，作出了实施健康中国战略的重大决策。引导、鼓励罕见病药物开发，是国家实施健康中国战略的重要举措之一。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、新修订《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》及《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》 等一系列政策及法律法规出台，明确了提高审批效率、创新审评机制的具体要求。

线上研讨会中，参会专家和代表普遍认为，在各相关方的共同努力下，罕见病患者用药问题得到了一定改善，但仍面临患者人数少、分布散、疾病知识相对有限等诸多挑战。

患者人数少，意味着分摊药物研发成本的人数少，企业回报难抵投入；患者分布散，意味着临床试验招募患者难度大、耗时长，增加了研发成本。而人数少和分布散，又间接造成了疾病知识有限。想要了解一种疾病在不同个体中发展过程的普遍性和特殊性，以及哪些指标或临床结局可以用于评价治疗方式对患者的改变，均需要专业系统的研究；但现实情况是关注罕见病的医生少，愿意支持基础研究的资金少，各方在研究思路和数据质量方面缺少共识、难成合力。

深刻理解疾病及其发展，不仅是罕见病医生的心头大事，是企业设计研究方案的主要卡点，也是药品监管部门作出科学审评审批决策的重要前提。研讨会上，北京大学第一医院原副院长、北京医学会罕见病分会主任委员丁洁教授提出，开展相关研究正面临“三少”问题：从事相关研究的专业人员少，目前国内已经开展自然病史研究的罕见病少，研究资源少。

日前，国家药监局药品审评中心就《罕见疾病药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，上述征求意见稿17次提到了自然病史研究。首都儿科研究所宋昉教授在研讨会上表示，这是国家鼓励罕见病药物开发的又一“里程碑”事件，“自然病史研究”六个字吹响了药品监管部门引领利益相关方高质量协作的号角，或将为攻克罕见病药物开发突出难点提供创造性解决方案。

探索解决方法

《罕见疾病药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（征求意见稿）》提出，自然病史研究既关注国内外已公开的相关自然病史研究文献报道，也关注在研发早期开展设计良好、针对疾病自然史的横断面研究、回顾性研究或前瞻性队列研究等。与传统的、没有干预情况下开展的疾病进展研究相区别，自然病史研究要记录患者在接受治疗或急救等医疗护理干预下疾病的进展过程，以此了解与疾病的发展和结局相关的人口统计学、遗传、环境和其他因素。

两份征求意见稿还提出，自然病史研究为相关药物的开发和上市后使用提供重要的定位和指导。具体来说，包括对患者人群识别、疗效阈值确定、研究终点选择、生物标志物开发、对照选择等。早期临床研究数据与疾病自然史数据相结合，可以从科学上构成完善且逻辑充分的证据链，以支持药物后期开发。

参会专家和代表认为，对患者来说，自然病史研究可以给罕见病群体带来直接获益，包括了解和评价当前治疗措施和护理实践，改善患者照护方式，方便申办方招募受试者、监管者倾听患者声音等；从商业开发角度看，高质量的自然病史研究可以优化试验方案设计、促进研究高效开展，从而达到减少招募人数、缩短研究时间、节约研发投入的效果。

那么，应该如何开展自然病史研究？根据上述征求意见稿，罕见病自然病史研究可分为回顾性研究和前瞻性研究，研究范围既包括文献报道、诊疗医护人员的经验观点、患者自行记录的数据等，也包括集合患有相同疾病、一组个体的标准化信息。疾病注册登记数据库是开展自然病史研究的常用平台。同时，为解决分散患者面临的医疗资源分布不均衡情况，可能还需要开发和评估数字化检测手段，探讨分散式临床试验的开展。

丁洁表示，两份征求意见稿对自然病史研究特别是用于外部对照的自然病史研究的研究方案和数据质量提出了要求，这意味着药品监管部门将以更加柔性的监管，在保护患者用药安全有效的理念下，探索更多的沟通交流和监管创新，这是药品监管部门的一次自我加压，是一场以人民健康为中心的柔性监管探索。

有听会专家认为，自然病史研究为企业进行罕见病药物研发提供了新的思路。

开展高质量研究

为了解自然病史研究的开展路径与监管要求，促进利益相关方高效协作，研究探讨资助罕见病药物开发的政策建议，健康中国研究院开展了“罕见病自然病史研究与应用”课题研究。参与本次研讨的专家对课题讨论给予了高度评价，纷纷表示，通过交流探讨，对罕见病自然病史研究的核心价值以及研究应用的路径和经验有了更深的理解和思考。

为扎实推动课题研究工作，健康中国研究院邀请丁洁教授，中日友好医院、中文人类表型标准用语联盟（CHPO）总协调人顾卫红教授和病痛挑战基金会医学与创新项目负责人龙天伟出任课题顾问，大连医科大学公共卫生学院袁妮副教授为课题组特邀专家。健康中国研究院执行院长张燕玲表示，专家们的研讨为课题推动提供了宝贵的经验和思路。

“罕见病自然病史研究与应用”课题研究将持续推进。据悉，课题组将继续汇总分析研究欧美自然病史研究用于罕见病药物开发与监管决策的发展历程和具体实践，同时深入调研我国罕见病药物开发现状及各利益相关方参与情况，从中探讨有助于推动我国罕见病药物开发的决策建议，为推动创造有利于罕见病药物创新开发的良好政策环境、科技环境和社会环境提供助力。