阴凉贮存药品持续稳定性考察温度标准待完善

□ 于志深

对已上市药品开展持续稳定性考察，是保证药品安全性、有效性和质量可控性的重要手段。然而，对于药品标准规定阴凉贮存的药品，目前尚未制定与其标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件，相关规定亟待完善。

标准缺失带来实践难题

药品生产质量管理规范是我国药品生产和质量管理的基本准则。《药品管理法》第四十三条明确规定：“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。”

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称《规范》）第十章“质量控制与质量保证”第三节明确了持续稳定性考察的各项要求。其中，第二百三十一条明确了持续稳定性考察的目的——在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示贮存条件下，符合质量标准的各项要求；第二百三十四条规定了持续稳定性考察方案的具体内容，要求考察样品的贮存条件为，采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）规定的长期稳定性试验标准条件。

2020年版《中国药典》四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中规定，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。其中，长期试验供试品贮存条件为“温度25℃±2℃或温度30℃±2℃”，试验中具体选择哪一种温度条件由研究者确定。

按照2020年版《中国药典》凡例规定，药品的贮存条件阴凉为不超过20℃，常温（室温）系指10℃～30℃。对于药品标准规定常温贮存的药品，开展持续稳定性考察时，选择2020年版《中国药典》长期试验所规定的温度条件即可，但对于药品标准规定阴凉贮存的药品，目前尚未明确与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件。标准缺失给药品企业从业人员及监管人员带来实践难题。

监管人员所持观点不一

除药品企业工作人员外，药品检查员在检查实践中对阴凉贮存药品持续稳定性考察标准条件也持有不同观点。

一种观点认为，对于阴凉贮存药品的持续稳定性考察，可按照2020年版《中国药典》长期试验供试品贮存条件，选择25℃±2℃的温度条件进行。持此种观点的检查员认为，只有这样操作才符合《规范》及《中国药典》的要求。至于考察温度条件超出药品标准规定的不超过20℃的贮存温度，则可认为这是一种挑战试验——如果阴凉贮存药品在25℃条件下能保持药品安全有效，那么阴凉条件下药品质量安全则更有保障。

另一种观点认为，阴凉贮存药品持续稳定性考察应选择20℃±2℃的温度条件进行。持此种观点的企业工作人员和检查员不在少数，他们主要基于原国家食品药品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）于2017年8月30日在该中心网站“互动交流”栏目关于阴凉贮存药品开展持续稳定性考察的温度条件作出的一则回复信息，即开展持续稳定性考察，“需要结合研发申报时的资料，如当时在25℃±2℃进行的长期稳定性研究则应保持一致，其他情况建议在温度20℃±2℃条件下开展”。

还有观点建议，企业可在不同温度条件下分别开展药品持续稳定性考察。这样既可以规避法律风险，又能达到实际考察的目的。但在笔者看来，上述建议会给企业增加无效劳动，造成资源浪费，同时还会带来管理混乱、影响质量管理体系有效运行等风险。

准确把握持续稳定性考察目的

按照《药品管理法》要求，企业应依照药品生产质量管理规范要求组织生产，最大限度地避免药品生产过程中出现交叉污染，降低各种差错的发生概率，保证药品质量安全。笔者认为，正确实施《规范》，首先要准确把握规范制定的目的性，对有争议的条款要分析其制定的根本目的。

以本文探讨的问题为例，想要确认阴凉贮存药品开展持续稳定性考察的标准条件，就要先分析开展持续稳定性考察的目的，即为了考察药品在标示贮存条件下是否符合质量标准的各项要求。如果在不符合标示贮存条件下开展药品持续稳定性考察，比如按照《规范》要求，对阴凉贮存药品在25℃±2℃条件下开展持续稳定性考察，合法但不合理。如果按照药审中心回复内容，对阴凉贮存药品在20℃±2℃条件下开展持续稳定性考察，又陷入了“合理但不合法”的局面。

此外，有研究称“温度和湿度的变化会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%”。按照此观点，如果在25℃±2℃的温度条件下对阴凉贮存药品开展持续稳定性考察，则难以准确反映药品的质量稳定性情况，导致其不符合质量标准。

综上，笔者认为，在目前法规标准背景下，按照上述两种方法对阴凉贮存药品开展持续稳定性考察都有违规之嫌。笔者建议，相关部门尽快制定有关规定，对此行为予以规范。

建议《规范》增加特殊规定

《规范》规定，持续稳定性考察样品“应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件”。

长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，试验的对象主要是研发申报阶段的药品，目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，为制定药物的有效期提供依据。

《中国药典》中的长期试验，除上文提到的温度条件（25℃±2℃或30℃±2℃）外，还规定对温度特别敏感的药物可以在5℃±3℃的温度条件下放置；对拟冷冻贮藏的药物，长期试验可在-20℃±5℃的温度条件下放置。这几个温度条件分别对应贮存条件为常温（10℃～30℃）、冷处（2℃～10℃）、冷冻的情形，唯独没有与阴凉贮存（不超过20℃）相对应的条件。但我国阴凉贮存药品占比很大，相关持续稳定性考察标准条件亟需明确。

笔者建议，有关部门对《规范》条款进行修改完善。如将《规范》第二百三十四条考察样品的贮存条件修改为：应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件，贮存条件为阴凉的药品在温度20℃±2℃条件下开展药品持续稳定性考察。通过增加对阴凉贮存药品持续稳定性考察的特殊性规定，更好地指导药品从业人员和药品检查员合规开展工作，保障人民群众用药安全。（作者单位：黑龙江省哈尔滨市香坊区市场监管综合行政执法大队）