PARP抑制剂：临床应用和商业化持续深入

5月20日，阿斯利康和默沙东联合宣布，PARP（多聚ADP核糖多聚酶）抑制剂奥拉帕利获得美国FDA批准一项新适应症：用于治疗同源重组修复（HR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。

奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，自2014年底在美国获批上市后，目前已经用于BRCA突变卵巢癌患者的一、二线治疗，难治性复发性乳腺癌二、三线治疗，以及BRCA突变胰腺癌一线治疗。

全球市场规模增长强劲

“合成致死”是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象，“合成致死”是目前抗肿瘤药物领域新的研究方向之一。PARP抑制剂是根据“合成致死”原理研发的抗癌药。

PARP抑制剂的作用机制为：PARP抑制剂与PARP竞争性结合，导致细胞内大量单链DNA损伤且不能及时修复，未被修复的单链DNA损伤会引发复制叉崩解并由此产生双链DNA损伤。具有很强细胞毒性的双链DNA损伤在正常细胞内可通过BRCA1及BRCA2等因子共同参与介导的同源重组修复途径进行准确修复，而在BRCA1/BRCA2缺陷性的肿瘤细胞内，双链DNA损伤无法修复，或由其他易出错途径修复，导致肿瘤细胞死亡的概率极大增加。根据“合成致死”原理，PARP抑制剂可选择性杀伤肿瘤细胞，不对正常细胞产生影响。

目前，全球获批的PARP抑制剂共有4个，包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利以及他拉唑帕利，主要适应症有乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。

自2014年上市以来，奥拉帕利已获批卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌与胰腺癌等多个适应症，全球销售额从2015年的0.94亿美元增长至2019年的11.98亿美元，年复合增长率高达88.9%；2019年，在市场有另外3款PARP抑制剂的背景下，奥拉帕利占据市场份额的7成以上。尼拉帕利于2017年3月在美国获批上市，因其在无论BRCA突变是否阳性人群中均表现出显著获益，未来市场增长动力强劲。

目前在我国有两款PARP抑制剂获批上市，分别是2018年上市的奥拉帕利和2019年上市的尼拉帕利。

我国市场规模将持续扩大

截至目前，我国尚未有PARP抑制剂明确的销售统计数据，类比其国际销售情况预测，2020年~2024年，我国PARP抑制剂市场规模年复合增长率将高于50%。这一数据增长背后的主要驱动因素为：中国乳腺癌等恶性肿瘤发病人数多，肿瘤治疗市场总体规模不断扩大；PARP抑制剂研发进展迅速，获批适应症不断扩宽，覆盖人群更为广泛。

现阶段上市的PARP抑制剂适应症主要集中于乳腺癌与卵巢癌。我国乳腺癌等恶性肿瘤发病率呈上升趋势。国际癌症研究中心发布的《2018年全球癌症统计报告：全球185个国家36种癌症发病率和死亡率的估计》指出，2018年，中国恶性肿瘤新发病人数约为428.5万人，死亡人数约为286.5万人；女性患者中乳腺癌为发病率排名首位的癌症，卵巢癌排名第10位，均为严重威胁中国女性生命健康的疾病。乳腺癌、卵巢癌治疗市场总体规模的扩大，直接带动对PARP抑制剂的需求。

PARP抑制剂可显著提高癌症患者生存质量。以现阶段PARP抑制剂的热门研发方向卵巢癌为例，卵巢癌易复发，长期以来，卵巢癌患者的治疗以延长患者生存期为目的。PARP抑制剂为卵巢癌患者的维持治疗提供了良好的解决方案。自2014年12月首款PARP抑制剂（用于治疗既往接受过三线以上化疗的BRCA突变晚期卵巢癌）获批以来，其卵巢癌适应症范围不断扩大。获批适应症的进一步拓展，有利于扩宽覆盖人群，在满足临床需求的同时，也提升了药物市场空间。

联合疗法进一步拓展适应症

PARP抑制剂有效性的前提是患者伴有同源重组修复缺陷（HRD），卵巢癌中HRD突变率最高，因此现有的PARP抑制剂多选择卵巢癌作为首个开发上市的适应症，并逐步向乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等领域延伸。随着药物研究的进展，PARP抑制剂适应症范围有望进一步扩大。

PARP抑制剂参与联合治疗也为临床诊疗提供了新思路。目前正处于研究中的联用疗法包括：与抗血管生成药联用；与化疗联用；与免疫疗法联用。PARP抑制剂与抗血管生成药联用，可使卵巢癌一线维持治疗适应人群从BRCA突变拓展至HRD阳性患者；与化疗联用，可显著延长卵巢癌患者无进展生存期；与免疫疗法联用，有望扩宽适应症范围，覆盖更加广泛的治疗人群。

近年来，我国制定了一系列相关法规政策支持本土药企发展，鼓励创新药研发，加快创新药的审评审批，将创新药、临床急需用药等药品列入国家重点研发计划。在政策推动下，PARP抑制剂等创新药物研发进展迅速。

现阶段，在我国上市的PARP抑制剂有阿斯利康的奥拉帕拉以及Tesar o授权给再鼎医药的尼拉帕利，本土PARP抑制剂研发进展最快的为恒瑞医药的氟唑帕利。氟唑帕利治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌的适应症，已于2019年申报上市，其他适应症也相继进入Ⅲ期与Ⅱ期临床试验。此外，百济神州已就PARP抑制剂Pamiparib作为单药及与替雷利珠单抗联合治疗多种实体肿瘤进行全球临床开发。在跨国药企取得先发优势的背景下，国产药物有望通过适应症差异化获得竞争优势。（头豹研究院供稿）