【审评论坛】医疗器械注册线下辅导共性问题答疑（三）

问：多靶标的病原检测试剂需要每个检测下限都检出吗？

答：最低检出限研究中建议包含0~100%之间不同阳性检出率对应的浓度水平样本，选择95%检出率对应的浓度作为最低检出限。申请人通常应对可检测的病原体及亚型分别进行最低检出限的研究（如有指导原则可按照指导原则要求对相应型别进行研究），每种病原体可分型别声称最低检出限，也可选择最差结果声称总的最低检出限。

问：EB病毒抗体检测试剂精密度研究时产品如适用机型较多，且涉及多天试验，精密度研究用临床样本需求较多，是否可以采用“在混合阴性临床样本中添加分析物”获得不同含量的精密度样本？

答：不建议采用在阴性临床样本中添加分析物的方式。研究用样本应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如特定浓度的样本确实难以获得，可采用不同浓度的阳性样本及阴性样本进行混合。

问：同品种临床比对时，对比测试无法获得全部性能指标。是否可以针对可获得（比如文献、说明书中）的指标进行测试？

答：建议依据申报器械的技术指标，对申报器械和比对器械开展技术指标的性能实测比对。

问：导航定位类产品中“计划软件”以独立软件进行申报，是否可以与导航定位类产品进行同品种比对？

答：申报该计划软件并开展临床评价，可选取境内已上市导航定位类设备中的计划软件功能进行同品种比对。

问：超声内窥镜同品种对比时，同品种产品性能参数是否可考虑对于同品种产品的测试？

答：通过合法途径，采用科学统一方法测试的同品种产品数据可以作为同品种产品数据的来源之一。

问：2D和3D含有荧光的电子镜能否进行同品种比对？

答：2D和3D含有荧光的电子镜可通过同品种路径开展临床评价。

问：有源手术器械的同品种比对，差异需要进行动物试验，动物试验是否需要设计对照？

答：动物试验单组对照与否需要结合产品设计综合考虑，一般建议考虑对照。

问：如申请一款电生理导管，含除颤功能，国内有一款已上市的同类产品，是进口医疗器械，由于国内无含除颤功能的导管，且无特别合适的分类目录，能否通过性能对比测试及动物试验作为支持性证据，进行同品种比对临床评价？

答：如除颤功能指通过低能量脉冲波刺激，用来寻找异常信号的源头，而不是通过向心脏释放高强度的电流，使心脏肌肉瞬间全部去极化，让心脏恢复正常的节律，即该功能用于心脏电生理标测，可考虑与已上市产品进行同品种比对临床评价。

问：灌流器变更预期用途，新增用途“用于清除患者体内外源性毒物”，需要进行临床评价，是否可以用台架试验（体外模拟临床）进行验证？

答：可以通过同品种路径开展临床评价，可用台架试验验证清除外源性毒物的适用范围。

问：已批准的进口血液透析器，由于从MDD（欧盟《医疗器械指令》）到MDR（欧盟《医疗器械法规》）转换需要重新验证，部分参数（如清除率）发生变化，产品本身无变化，是否可以只通过非临床证据证明安全有效性？

答：产品本身无变化但实测数值发生变化，应阐述变化的理由。

问：射频医美产品临床试验设计，评价指标如何设定？

答：如用于改善皱纹，主要评价指标可设为独立盲评研究者照片评估的全脸皱纹FWCS的改善率。

问：高频主机适配不同能量输出的设备，其中一部分适配单极和双极电刀，属于豁免目录，在临床评价报告中如何体现这部分？同时，由于主机适配器械能用于7mm血管闭合，应该采用何种评价路径进行评价？

答：属于豁免目录范围，可参照免于进行临床试验医疗器械目录中所述内容进行对比，按《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求提交比对资料。如同时用于7mm血管闭合，该部分超出免于进行临床试验医疗器械目录所述内容范围，建议通过同品种路径进行临床评价。

问：同品种产品国内外无相关文献，是否依然可以走同品种评价路径？

答：可以，同品种产品的临床数据除了文献，还包括临床经验数据、不良事件数据等。

问：伴随诊断试剂临床性能研究中，关于融合、插入/缺失等变异，如何考虑入组病例的代表性和样本例数？

答：伴随诊断试剂临床性能研究中，入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，应能够充分评价产品性能。针对融合、插入/缺失等变异，申报产品应明确能够检测的融合及插入/缺失具体类型。在整体病例数满足统计学要求的前提下，基于PCR技术的产品，检测范围内的每种具体变异类型均应入组一定数量的病例；基于高通量测序技术的产品，临床试验应对临床发生频率较高的变异类型充分纳入，对于检测范围内临床发生频率较低的变异类型，可结合产品设计考虑病例的纳入情况。例如，基于扩增子建库方法的产品，同一套扩增引物下，基因变异的病例数可合并统计，每套扩增引物应有一定的病例数进行评价；基于探针捕获建库方法的产品，同一套捕获探针下，基因变异的病例数可合并统计，每套捕获探针应有一定的病例数进行评价。

问：药物已在境内上市，药物的原研伴随诊断试剂未在境内上市，是否可以选择境外已上市的原研伴随诊断试剂进行一致性比对，验证试验体外诊断试剂的伴随诊断用途？

答：抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂如选择与原研伴随诊断试剂进行一致性比对的路径提供伴随证据，原则上所选择的原研伴随诊断试剂应为境内已上市原研伴随诊断试剂。如果所伴随的抗肿瘤药物在境内注册时，开展的关键性药物临床试验中所使用原研伴随诊断试剂为境外产品，未在国内上市，且除此以外，无境内已上市的原研伴随诊断试剂，那么这种情况下，则可以选择该境外原研伴随诊断试剂进行一致性比对。

问：对于淋巴细胞亚群检测试剂（流式细胞仪法），临床试验受试者的选择应注意什么？

答：淋巴细胞亚群检测试剂一般采用流式细胞技术，用于体外定量检测人红细胞裂解的全血样本中各类成熟淋巴细胞亚群的百分比和/或绝对值，包括T淋巴细胞、辅助/诱导T淋巴细胞、抑制/细胞毒T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞，临床上主要用于人体免疫功能状态的评估。为充分评价产品的临床性能，临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），且应能够代表目标人群的特征。对于该类产品，临床试验受试人群应为临床上可能存在淋巴细胞亚群异常的人群，包括肿瘤、血液病、感染性疾病、自身免疫性疾病以及艾滋病患者等免疫功能低下/缺陷患者，各类疾病患者均应有一定数量。对于不同的淋巴细胞亚群，入组样本应尽量覆盖标志物的不同水平。建议申请人综合考虑产品特点及预期用途等，选择具有代表性的临床试验机构，以保证受试人群的代表性。

（来源：国家药监局医疗器械技术审评中心网站）