【新兴药物】科学应对蛋白激酶抑制剂胃肠道不良反应

蛋白激酶抑制剂常见胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、便秘，其CTCAE（不良事件通用术语标准）分级见表。

常见胃肠道不良反应

恶心、呕吐

口服靶向药物中，中高度致吐风险（即致吐风险＞30%）的药物包括间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂（克唑替尼、塞瑞替尼）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利）、莫博赛替尼、阿伐替尼，以及伊马替尼＞400mg/d、仑伐替尼＞12mg/d。其中，塞瑞替尼、莫博赛替尼可在用药当日预防性使用止吐药物，其余药品需要根据症状制定个体化止吐方案。

血管内皮生长因子（VEGF）靶向蛋白激酶抑制剂导致的恶心、呕吐程度一般较轻，可采用止吐药物进行对症处理。值得注意的是，索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼可能增加Q-Tc间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，因此这类患者应慎用5-HT受体拮抗剂止吐。

PARP抑制剂导致的恶心呕吐多发生于治疗早期，恶心发生率为53%~70%，呕吐发生率为22%~40%，但CTCAE分级≥3级的情况发生率＜4%。急性恶心呕吐多发生于药物治疗后24小时内，一般为给药后数分钟或数小时，并在给药后5~6小时达到高峰，多在24小时内缓解；延迟性恶心呕吐发生在给药后24小时，48~72小时达到高峰，可持续6~7天。尼拉帕利、奥拉帕利为中高度致吐风险的药物，可按需使用预防性止吐药物。值得注意的是，应用奥拉帕利、氟唑帕利的患者，不推荐使用阿瑞匹坦进行止吐治疗。

腹泻

常见引起腹泻的药物包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼、莫博赛替尼、舒沃替尼）、ALK抑制剂（伊鲁阿克、恩沙替尼）、人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂（吡咯替尼、奈拉替尼）、VEGF靶向蛋白激酶抑制剂（舒尼替尼、多纳非尼、安罗替尼、仑伐替尼）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂、受体酪氨酸激酶（KIT）抑制剂（阿伐替尼）、PARP抑制剂等。

EGFR抑制剂导致腹泻的机制尚不明确，有研究指出可能与氯离子的过度分泌有关。HER2抑制剂、PARP抑制剂导致的腹泻，多发生于初始治疗期间，其严重程度会随疗程逐渐减轻。有临床研究显示，ALK抑制剂塞瑞替尼与食物同服，可降低腹泻发生率和严重程度。HER2抑制剂吡咯替尼、奈拉替尼在首次使用时，可采用预防性止泻的策略降低腹泻发生率和严重程度。此外，有临床研究结果显示，奈拉替尼剂量递增联合洛哌丁胺按需使用，同样可以减少奈拉替尼所致腹泻的发生。

在临床研究中，VEGF靶向蛋白激酶抑制剂导致腹泻的发生率为30%~79%，其中CTCAE分级≥3级腹泻的发生率为3%~17%；呕吐发生率为10%~48%，舒尼替尼、仑伐替尼发生率最高，培唑帕尼、索拉非尼发生率最低。CTCAE分级为1~2级的腹泻可以通过口服止泻药物缓解，患者应避免摄入增加胃肠道运动的食物和膳食纤维。出现CTCAE分级≥3级的腹泻应中断用药，恢复用药时应减量。

CDK4/6抑制剂导致的腹泻多发生在用药早期，其中阿贝西利腹泻发生率最高。随治疗周期延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。出现腹泻后，可口服洛哌丁胺，辅以饮食调整，并增加液体摄入量以防止脱水。停止腹泻12小时后，可停止使用洛哌丁胺。

胃肠道不良反应防治

恶心、呕吐

根据药物致吐风险分级，中高致吐风险的药物应给予预防性止吐药物，或用药后按需使用。预防性使用止吐药物，应注意药物选择，一般应避免长期使用地塞米松作为止吐药物。对于PARP抑制剂，睡前服药有助于减少恶心、呕吐的发生。

对于服用非中高致吐风险药物而导致恶心、呕吐的患者，应结合患者的高危因素、既往恶心呕吐病史、既往止吐药物疗效，制定个体化止吐方案。

对于难治性恶心、呕吐，建议联合使用不同机制的止吐药物。

对于CTCAE分级1~2级的恶心，建议维持原药剂量并根据症状表现调整止吐方案。对于持续的CTCAE分级＞2级的呕吐，应停药至症状缓解为≤1级，然后减量恢复用药。

当恶心呕吐持续存在，影响正常生活和（或）导致体重降低超过5%时，应给予对症支持治疗。在排除其他原因后，降低原本使用药物的剂量或停药。

腹泻

用药前，应告知患者所用药物导致腹泻的发病情况，并提醒患者在了解自身排便模式的基础上，关注用药后排便情况。

使用奈拉替尼、吡咯替尼时，可进行预防性止泻；塞瑞替尼与食物同服，可降低腹泻发生率和严重程度。

严重腹泻时，应停药，待治疗好转后，下调一个治疗剂量重新开始用药。

在腹泻的非药物治疗方面，建议患者进行低脂、低纤维饮食，避免摄入咖啡因、酒精、辛辣食物，必要时少食多餐。

在腹泻的药物干预方面，轻度至中度腹泻可以通过补充水分、调整饮食、使用止泻药物（蒙脱石散、洛哌丁胺）干预。严重腹泻应及时就诊，服用止泻药物、静脉输液以及补充电解质。对于腹泻合并感染的患者，应评估是否需要抗生素治疗。

便秘

建议患者用药前了解自身排便规律，保持良好饮食结构，确保日常水分摄入，在病情允许的情况下，适度锻炼，保证每日排便1~2次。轻中度便秘可使用乳果糖或开塞露等改善症状。停止排气排便3天，同时伴有腹部饱胀感、恶心、呕吐者，应警惕肠梗阻，及时入院检查。

（摘编自中国医药科技出版社出版，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专业委员会组织编写的《肿瘤（实体瘤）靶向治疗用药蛋白激酶抑制剂风险管理手册》，主编：张艳华）