默沙东：创新药研发的标杆

默沙东与西格列汀

在当时，有观点认为Gilmartin选择“单干”模式有两方面原因。一是默沙东旗下分销平台Merck-Medco营收规模实现高速增长，不仅打造出当时全球领先的互联网药店merckmedco.com，而且在1999年与CVS公司达成协议，共同在该网上药店销售非处方药和保健食品；二是缘于对药品研发的坚定投入与信心，Gilmartin对公司研发管线持高度乐观态度，认为管线中多款候选产品具备巨大潜力，且有望快速获批上市并成长为“重磅炸弹”药物。

而后续事实证明，Gilmartin的判断出现重大偏差。一方面，Merck-Medco自被默沙东收购后，虽然营收实现量级式增长，但盈利却陷入困局，盈利贡献占比始终不到默沙东整体利润的1%。基于该业务盈利前景黯淡，默沙东最终在2003年剥离了Merck-Medco。另一方面，Gilmartin寄予厚望的“重磅炸弹”药物未能如期落地，尤其是当时重点布局的抗抑郁新药研发不及预期。

雪上加霜的是，2004年默沙东重磅药物罗非昔布因安全性问题退市，而在此之前，默沙东已为该药物投入巨大的市场推广资源。罗非昔布的退市，不仅影响了默沙东的营业收入，更对企业品牌声誉形成致命打击。彼时已有分析师预测，默沙东或将面临高达180亿美元的相关赔偿诉求。这一突发危机，让默沙东的经营发展陷入深度困境。2005年，Gilmartin辞职，Richard Clark接任CEO。Richard Clark对默沙东的功绩主要是解决了罗非昔布相关诉讼纠纷，以及推动完成对先灵葆雅的收购，而收购先灵葆雅后的默沙东业绩实现跨越式提升。

尽管Gilmartin在任期间默沙东的发展一度陷入迷茫，但也并非全无建树，其在DPP-4靶点领域的前瞻性研发布局，让默沙东成为该领域的最大赢家。早在20世纪80年代，科学界已明确胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的血糖调节作用，由此衍生出两类降糖药研发方向：一种是改造GLP-1的分子结构，实现其长效化作用；另一种是抑制GLP-1的降解酶DPP-4，通过阻断其代谢通路间接提升体内GLP-1水平。这两种研发思路在20世纪90年代末期均成为行业热点，而拥有强大小分子药物开发经验的默沙东，义无反顾地选择了DPP-4抑制剂这一研发方向。

为加速DPP-4抑制剂的研发进程，2000年初，默沙东在美国新泽西州组建了规模可观的多学科综合研发团队，采用双轨并行的研发策略推进项目。

一方面，研发团队基于已发表的DPP-4抑制剂相关文献，对现有化合物结构开展全面解析，筛选具备结构改良价值的先导化合物；另一方面，同步对公司自有化合物库展开高通量筛选。经过评估，研发人员从文献报道中筛选出潜力化合物NVP-728、LAF-237（维格列汀）、（S）-异亮氨酸噻唑烷和（S）-环己基甘氨酸吡咯烷。其中，NVP-728与维格列汀虽对DPP-4具有强效抑制作用，但对DPP-7、DPP-8、DPP-9的选择性较差，会导致大鼠、犬出现脾脏、胃肠道等多器官毒性。最终，研究人员决定对（S）-环己基甘氨酸吡咯烷的结构进行改造，通过在环己烷的4位引入氨基、将吡咯环3位碳原子替换成杂原子，获得了对DPP-4具有高选择性抑制作用的新化合物。

与此同时，高通量筛选团队也取得突破性进展，通过对80多万个化合物进行筛选，合成并改良2000余个候选药物，最终锁定了2个候选化合物，分别为β-氨基酸与脯氨酸的酰胺类衍生物、β-氨基哌嗪类衍生物。

在获得3个先导化合物之后，研发团队对其展开大量结构优化与活性筛选，最终在β-氨基哌嗪类衍生物结构中优选出西格列汀。2002年7月，默沙东就西格列汀的化合物结构及治疗用途提交专利申请，而这距离该研发团队成立仅两年半时间。2003年，西格列汀正式进入临床试验阶段，为抢占市场先机，默沙东又大胆采用了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验同步推进、多项注册研究并行开展的研发策略，仅耗时2年3个月便证实，西格列汀单药口服或与二甲双胍等其他降糖药联用，均能显著改善患者血糖控制水平。最终，美国食品药品管理局于2006年10月批准西格列汀上市。 （四）

（摘编自《跨国药企成功启示录》，中国医药科技出版社出版）