【新兴药物】常见蛋白激酶抑制剂的作用机制

恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病。伊马替尼的问世，拉开了肿瘤分子靶向治疗帷幕。目前，分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的主要方式之一。

蛋白激酶抑制剂是常用肿瘤分子靶向治疗药物。临床常用的蛋白激酶抑制剂包括EGFR抑制剂、HER2抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂等。

EGFR抑制剂

原发性支气管肺癌（以下简称肺癌）是发病率和死亡率都非常高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是其中常见的病理类型。EGFR基因突变是亚洲人群NSCLC常见的驱动基因突变。

EGFR基因位于7p12染色体上，由28个外显子和27个内含子组成。我国NSCLC患者中，EGFR突变比例为50%，其中常见的突变为EGFR19外显子缺失和21外显子L858R点突变，约占EGFR突变的85%，这也被称为EGFR敏感突变或经典突变。

使用EGFR抑制剂治疗能够给敏感突变患者带来显著的临床获益。一代、二代EGFR抑制剂用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，其作用机制为EGFR-TKIs占据EGFR酪氨酸激酶域ATP结合位点，阻断下游生长信号传递。

一代EGFR抑制剂以喹唑啉作为母环，通过形成氢键与EGFR ATP结合口袋进行可逆性结合，代表药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。二代EGFR抑制剂仍以喹唑啉作为母环，通过引入Michael加成受体丙烯酰胺，与EGFR激酶的半胱氨酸残基形成不可逆共价结合，代表药物包括阿法替尼、达可替尼。三代EGFR抑制剂在保留丙烯酰胺的同时，引入嘧啶作为母环，对EGFR T790M突变具有较强的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制作用弱，已成为一代、二代EGFR抑制剂治疗进展伴EGFR T790M突变患者的标准治疗用药，同时也可作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗用药，代表药物包括奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼。

EGFR20外显子插入突变多见于不吸烟者、女性等，是EGFR19外显子缺失、21外显子L858R点突变以外的第三大突变，约占EGFR突变NSCLC患者的12%。

EGFR20外显子插入突变异质性强，约10%位于α-C-螺旋的C末端，90%位于α-C-螺旋后的Loop环结构域，突变亚型达100多种。传统的EGFR抑制剂仅对极少数亚型有效。目前针对EGFR20外显子插入突变的药物包括莫博赛替尼、舒沃替尼。

HER2抑制剂

HER2基因位于染色体17q21，属于原癌基因，其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜蛋白（p185），属于EGFR家族成员，由1255个氨基酸组成。

HER2蛋白可与家族中其他成员（包括EGFR、HER3、HER4）形成异二聚体。该二聚体与各自的配体结合后，引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，从而发挥激活酪氨酸激酶活性的作用。

HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径，磷脂酰肌醇3羟基激酶（PI3K）/Akt途径，信号转导及转录激活（STAT）途径和PLC通路等。

HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。HER2抑制剂通过与HER2胞内酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。目前，HER2抑制剂包括吡咯替尼、奈拉替尼。

BRAF、MEK抑制剂

BRAF突变最初在黑色素瘤中发现。BRAF是MAPK/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的关键分子，通过抑制BRAF激酶活性，降低丝裂原活化蛋白激酶（MEK）和ERK的磷酸化水平，从而抑制细胞增殖、促进细胞周期停滞和细胞死亡。BRAF抑制剂包括维莫非尼、达拉非尼。

曲美替尼是MEK1和2的抑制剂，可阻断MEK1/2激酶活性，并防止BRAF激酶介导的RAF依赖性MEK磷酸化。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗可能是克服BRAF突变治疗耐药性的有效途径。

（摘编自中国医药科技出版社出版，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专业委员会组织编写的《肿瘤（实体瘤）靶向治疗用药蛋白激酶抑制剂风险管理手册》，主编：张艳华）