【ICH基础知识500问】E17多区域临床试验计划与设计一般原则

问：在药品研发全球化的当下，多区域临床试验（MRCT）数据已被不同国家和地区的监管机构广泛接纳，成为药物及医药产品获批上市的核心证据之一。E17指导原则包含哪些信息呢？

答：E17指导原则旨在说明MRCT设计的一般原则、系统阐释研发规划中需关注的要点，以及验证性MRCT设计特有的关键问题。其最终目的是提高MRCT数据在全球监管机构中的可接受度，从而推动新药更快速地在全球范围内获批上市。

问：实施MRCT对于药品研发有哪些意义呢？

答：首先，在罕见病药物研发或需大规模受试者的新药研发中，MRCT是在合理时间内招募足量受试者的有效手段。其次，MRCT可助力评估治疗方案在不同人群中的适用性。基于不同区域的数据，可在单个方案中进一步对确认或怀疑影响药物反应的内在和外在因素进行评价，并进行全球经验共享，从而减少不必要的重复研究。最后，MRCT能提高向多个区域监管机构同步递交上市许可申请的可行性，从而使新药能够尽早在世界各地上市。

问：在MRCT设计的过程中，有哪些原则呢？

答：主要有七条基本原则：①在药物研发项目中策略性地采用MRCT，并按照本指导原则合理设计、规范执行。选择MRCT前，应充分考量区域差异可能对研究结果可解释性产生的影响。②应提前识别对药物研发项目有重要影响的内在和外在因素。在验证性MRCT设计前，可在探索阶段考察这些因素的潜在影响。同时在验证性试验中持续收集相关信息，用于评价其对治疗效应的影响。③MRCT是在假设治疗效应对整个目标人群，特别是纳入试验区域的人群均适用这个基础上进行设计的，区域样本量的策略性分配需要对该假设在多大程度上成立进行评价。④基于已知的区域相似性，预先设定合并区域或亚群，可提升区域样本量分配的灵活性，便于评价治疗效应在各区域的一致性，为监管决策提供支持。⑤应计划一个用于假设检验和整体治疗效应的主要分析方法，确保能被所有相关监管机构接受；同时需规划结构化探索路径，考察治疗效应在各区域及亚群间的一致性。⑥鉴于不同区域的实践差异，需确保所有区域均按照ICH E6要求开展高质量研究设计与实施，重点关注试验设计、研究者培训及试验监查的质量。⑦鼓励申办者在MRCT计划阶段与监管机构进行有效沟通，以获得不同监管区域对全球研究计划的认可。

问：在MRCT的设计过程中，有哪些需要注意的地方呢？

答：主要包括区域差异、受试者选择、剂量确定、试验终点选择、样本量计划、数据收集及处理、统计分析、对照选择、合并用药九个方面。

问：请为读者分别介绍这九个方面，首先区域差异方面有哪些考虑？

答：在设计前期，应仔细考虑区域差异性，明确其可被内在与外在因素解释的程度，以及对研究结果产生影响的可能性，以确定MRCT可以在药物研发策略中发挥的作用。可主要考虑以下四点：一是不同区域的疾病定义、诊断方法及对某些终点的理解可能存在差异，须通过精确定义纳入排除标准及研究流程，以减少此类差异。二是各区域医疗实践与治疗方案的差异可能影响试验结果及解释，因此在各区域启动试验前，需采用标准化方案，并对研究者及相关工作人员开展标准化培训。三是饮食、环境、文化、社会经济因素、医疗可获得性均可能影响试验的结果。四是内在因素可能影响受试者对药物的反应。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）