【新兴药物】抗体偶联药物常见不良反应：周围神经病变与消化道反应

周围神经病变

恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、维迪西妥单抗等抗体偶联药物（ADC）有导致周围神经病变的风险（详见表），周围神经病变的发生率为13%～62%，以1～2级为主。既往有周围神经病的患者接受上述药物治疗可能导致病情加重。有研究显示，戈沙妥珠单抗致周围神经病变发生率为4%，均为1～2级；维恩妥尤单抗致周围神经病变发生率为33.8%，≥3级的发生率为3%；维迪西妥单抗致周围神经病变发生率为14%，≥3级的发生率为2.3%，致感觉迟钝发生率较高，达60.5%，≥3级的发生率为23.3%，有24.3%的患者出现了味觉障碍。因此，在患者接受ADC治疗过程中，应积极监测是否有周围神经病变的发生。

周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛症状，严重者可出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至需要卧床。

当使用ADC治疗过程中出现1级或2级周围神经病变，一般无须调整剂量。当使用ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变（3级）时，如患者因肢体无力行走不稳，需要工具辅助方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生活质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓使用ADC治疗。如果后续症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始使用ADC治疗，并调整ADC剂量至较低水平。如果出现更为严重的周围神经病变（4级），危及患者生命时，应立即终止使用ADC治疗。

当患者出现周围神经病变时，可给予B族维生素营养神经。对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀等药物治疗。当患者出现2级及以上周围神经病变，尤其是运动周围神经病变时，建议完善肌电图检查。当各项检查结果提示免疫相关的神经损伤，可考虑使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。需要注意的是，接受维迪西妥单抗单药标准剂量治疗的患者，所有级别周围神经病变（包括感觉减退）的发生率为54.5%，其中3级周围神经病变发生率为42.8%。为了减少周围神经病变的发生风险和降低其严重程度，建议接受维迪西妥单抗治疗的患者进行预防性处理，在用药前30～60分钟静脉滴注地塞米松10mg；在治疗时可使用加压手套或冰手套，降低周围神经病变的发生率。

消化道反应

消化道反应是ADC常见不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度。因此，在患者接受ADC治疗过程中，应积极监测其是否出现消化道反应。

一般来说，患者恶心、呕吐程度较轻，对症处理可采用止吐药物。研究显示，戈沙妥珠单抗导致恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为57%、29%和65%。使用维迪西妥单抗治疗患者，恶心和呕吐的发生率为21%和14%。

腹泻通常表现为大便次数增多及性状改变，严重腹泻时可伴有脱水症状，如皮肤黏膜弹性变差等，少数患者还会伴有中毒症状，如烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热等。

引起腹泻的ADC包括维恩妥尤单抗、戈沙妥珠单抗、维布妥昔单抗等。维恩妥尤单抗导致腹泻的发生率为24.3%，≥3级腹泻的发生率为3.4%；戈沙妥珠单抗导致腹泻的发生率为65%，多为1～2级，≥3级腹泻的发生率为9%，无4级以上腹泻发生，中位发病时间为19天。

戈沙妥珠单抗发生腹泻主要与载药SN-38有关，包括早发性腹泻和迟发性腹泻，早发性腹泻是因为胆碱能作用所致，通常是暂时的，可同时伴有流涎增多、出汗和肠蠕动亢进引起的腹部绞痛。对于短时间内出现胆碱能综合征的患者，可静脉或皮下注射阿托品。迟发性腹泻通常在应用戈沙妥珠单抗24小时后发生，持续时间可能较长，可导致脱水或感染。对于使用戈沙妥珠单抗的患者，应充分了解其治疗前的排便情况。一旦发生迟发性腹泻需要及时对症治疗，在出现大便不成形、稀便或排便次数增多时即开始治疗。

对于任意级别的早发性腹泻（输注期间或30分钟内发生），如无禁忌证，可给予阿托品治疗，并于下个治疗周期预防性用药，同时可继续使用戈沙妥珠单抗。对于≤2级的迟发性腹泻（输注24小时后发生），应寻找感染原因，并根据检查结果制定治疗方案。

维布妥昔单抗可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎、肠穿孔、肠梗阻等。既往存在胃肠道受累的淋巴瘤患者用药后可能增加胃肠穿孔风险。如果新发胃肠道症状或原胃肠道症状恶化，应立即进行诊断评估并给予适当治疗。

根据药物致吐风险分级，对于使用中高致吐风险药物的患者，给予预防性止吐药物，或用药后按需使用。预防性使用止吐药物，应注意止吐药物的选择，一般避免长期使用地塞米松作为止吐药物。对于服用非中高致吐风险药物而导致恶心呕吐的患者，应结合患者的高危因素、既往恶心呕吐情况、既往止吐药物疗效，制定个性化止吐方案。对于难治性恶心呕吐，建议联合使用不同作用机制的止吐药物。对于1～2级恶心，建议维持原用药剂量并根据症状调整止吐方案。对于持续＞2级呕吐，应停药至呕吐缓解至≤1级，然后减量恢复用药。如果恶心呕吐持续存在且影响正常生活，和（或）体重降低超过5%时，应给予对症支持治疗。

对于ADC所致的腹泻，可采取预防性措施。在开始使用ADC前，首先了解患者既往是否存在胃肠道基础疾病及近6个月每日排便情况，以便开始治疗后对ADC治疗相关的胃肠道症状进行评估；使用ADC治疗期间，患者应保持低脂低纤维饮食，忌食辛辣食物、酒精、咖啡等。值得注意的是，应警惕患者发热性中性粒细胞减少症与腹泻同时发生，此时应适当调整用药剂量或停止用药，及时应用抗生素，必要时应联合多学科团队会诊。不推荐常规检测UGT1A1基因多态性，对于出现严重腹泻的患者，可酌情检测，用于指导后续治疗。

对于使用ADC后出现便秘的患者，建议保持良好的饮食结构，确保日常水分摄入充足，在病情允许的情况下，适度锻炼，保证每日排便1～2次。对于轻中度便秘，可使用乳果糖或开塞露等缓解症状。如果患者停止排气排便3天，同时伴有腹胀、恶心、呕吐，应警惕肠梗阻，并及时进行相关检查。

（摘编自中国医药科技出版社出版，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专业委员会组织编写的《抗体偶联药物风险管理手册》，主编：张艳华）