【新兴药物】抗体偶联药物常见不良反应——骨髓抑制

骨髓抑制是抗体偶联药物（ADC）常见的不良反应，主要包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血。白细胞、中性粒细胞减少可导致患者感染风险增加，严重者可出现发热性中性粒细胞减少；血小板减少可导致或加重患者凝血功能障碍，增加出血风险；贫血严重者可导致红细胞携氧不足以向组织器官充分供氧，轻者出现乏力、疲劳、头晕，重者可导致严重器官功能障碍。

骨髓抑制可严重影响患者生活质量，延迟患者治疗，甚至造成患者死亡，应特别予以注意。因此，建议应用ADC前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数。常见的导致骨髓抑制的ADC包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）。抗肿瘤治疗导致的骨髓抑制分级见表。

血小板减少风险管控措施

血小板减少症是T-DM1最常见的不良反应之一。在全球人群中，T-DM1治疗患者中所有级别血小板减少发生率为20%~38%，3~4级的发生率为2%~13%；亚洲人群所有级别的血小板减少发生率达52.5%~69.8%，3~4级的发生率为29.8%~45%。此外，维迪西妥单抗所有级别血小板减少发生率约为16%，3~4级发生率为1.1%；维布妥昔单抗所有级别血小板减少发生率约为28%，3~4级发生率为9%；奥加伊妥珠单抗所有级别血小板减少发生率约为51%，3~4级发生率为42%。

对于首次使用ADC的患者，应在治疗前、每个治疗周期前1天及末次药物用药30天后定期检测血常规；在ADC用药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险并进行干预。2级（早期患者）和3级血小板减少的患者需暂停ADC用药，直至恢复至≤1级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。如果早期患者由于2或3级血小板减少2次推迟用药，则考虑药物减量。4级血小板减少的患者处理与3级类似，但重新开始ADC用药时，剂量需降低1个水平。对于≥3级血小板减少的患者，建议给予促血小板生成药物治疗。若血小板计数降低达到≥3级（＜50000/mm2），应暂停ADC用药，直至血小板计数恢复至1级（≥75000/mm2）。

中性粒细胞减少风险管控措施

德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、维恩妥尤单抗及维迪西妥单抗等均有导致中性粒细胞减少症的风险。严重程度主要以1~2级为主。ROPHY-U-01研究显示，戈沙妥珠单抗中性粒细胞减少发生率为46%，≥3级的发生率为34%；C005研究显示，维迪西妥单抗中性粒细胞减少发生率为41.9%，≥3级的发生率为14%；301研究显示，维恩妥尤单抗中性粒细胞减少发生率为10.1%，≥3级的发生率为6.1%。

德曲妥珠单抗治疗患者中所有级别的中性粒细胞减少症中位发病时间为22天，戈沙妥珠单抗治疗患者中所有级别的中性粒细胞减少症中位发病时间为21天，中位持续时间为6天。对于使用戈沙妥珠单抗的患者，应及时进行药物调整。≥3级中性粒细胞减少症患者应适当减少剂量或暂停给药（第1次减少初始剂量的25%，第2次减少初始剂量的50%，第3次终止治疗），直至恢复至≤2级；出现3级发热性中性粒细胞减少症（≥38.5℃）的患者，应暂停给药，如果暂停给药3周以上，则终止治疗。

接受ADC治疗的过程中，在开始治疗前、每个治疗周期开始时、前两个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数，通过中性粒细胞数量调整治疗方案。药物治疗开始前，对于发热性中性粒细胞减少症高危（＞20%）或中危（10%~20%）风险且合并其他危险因素的患者，可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防。若药物治疗后使用G-CSF，需间隔24~48小时，G-CSF用药后开始下一周期药物治疗至少间隔48小时。单周治疗方案不推荐使用长效G-CSF，第1天和第8天用药的患者，其间不推荐使用G-CSF。中性粒细胞绝对计数＜100/mm²预期将持续1周以上时，可给予预防性的抗感染治疗。体温＞38℃时，获取血液培养后、任何其他检查完成前立即开始经验性广谱抗生素治疗（一般要求在就诊的60分钟内给予），待病原体明确后再及时调整治疗用药。

对于前6个治疗周期内发生过最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月1次、每个周期开始之前以及有临床指征时。发热性中性粒细胞减少达到3级以上合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF治疗。

贫血风险管控措施

对于ADC治疗期间发生血红蛋白（Hb）水平下降的患者，应根据贫血程度完善检查。

对于Hb水平在80~110g/L，且提示缺铁（转铁蛋白饱和度＜20%或者铁蛋白＜100ng/ml）或者维生素B₁₂/叶酸缺乏，可以采取补铁、补充维生素B₁₂和（或）叶酸治疗。如贫血严重时，当Hb水平低于80g/L，则暂停给药28天或者开始减量给药；监测Hb水平恢复至90g/L继续给药；未能恢复则考虑终止给药，需要给予促红细胞生成药物或进行红细胞输注。

（摘编自中国医药科技出版社出版，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专业委员会组织编写的《抗体偶联药物风险管理手册》，主编：张艳华）