【生物类似药纵览】欧盟生物类似药审评审批法规简述

欧盟是全球第一个建立生物类似药法律体系的地区，时至今日，欧盟已为生物类似药建立了较为完整的监管框架，为全球生物类似药产业的发展提供了经验。

在法规层面，欧盟建立了生物类似药的申请路径，明确了申报资料要求。

2004年，欧洲药品管理局（EMA）发布《生物类似药指南（草案）》，2005年正式生效。此后，欧盟构建了生物类似药指导原则体系，为如何研发生物类似药提供科学支持。在指导原则制定方面，欧盟有明确的标准和时限，并保证指导原则制定的公开透明。EMA的科学建议工作组（SAWP）可以在产品研发的任何阶段向申请人提供科学咨询。

EMA负责评估包括大多数生物类似药在内的以生物技术生产的生物药的上市申请。此类产品通过集中程序审评，之后出具单一批件。根据欧盟人用医药产品委员会（CHMP）的技术审评建议，欧盟委员会（EC）负责最终发布适用于所有欧盟成员国且有约束力的上市许可。生物类似药临床试验的许可和监管由各成员国负责，EMA负责管理数据库和监督公共网站的内容发布。

申报程序

欧盟生物制品的注册分类与美国食品药品管理局（FDA）相似，分为完整资料申请和生物类似药申请。生物类似药的临床试验许可和监管由各成员国负责。现就注册程序对欧盟与美国的临床申请制度进行比较，具体如下。

临床试验评估

一方面，欧盟对临床试验需进行全面评估，对每个临床试验方案都需要批准一个新的临床试验许可（CTA），此申请必须提供所有的质量、安全性和有效性数据。美国对于相同的治疗领域的其他临床方案可以通过简单的流程在同一个临床试验申请（IND）中提交，无须重新提交所有的初始IND申请信息。

另一方面，欧盟CHMP给予申请人的科学建议与临床试验申请的国家审评机构之间未建立有效的联系。如申请人可以遵循CHMP的建议进行研究设计，而评估临床试验方案的国家审评机构可能不了解此建议，且有可能要求申请人采取与CHMP的建议有冲突的方法。

欧盟临床试验法规（EU）第536/2014号通过临床试验信息系统（CTIS）统一了整个欧盟的临床试验评估和监督程序。CTIS将包含该法规规定的用于临床试验的集中式欧盟门户网站和数据库。EMA将与成员国和欧盟委员会合作，建立和维护CTIS。

EMA将管理CTIS并监督公共网站上的内容发布，对临床试验的授权和监督仍由成员国负责。临床试验法规的目标是创造一个有利于在欧盟进行临床试验的环境，为参与者提供最高的安全标准，并增加试验信息的透明度。

该法规要求：在整个欧盟进行临床试验的一致规则；有关在欧盟进行的每个临床试验的授权、行为和结果的信息可以公开获得。这将提高欧洲所有临床试验的效率，为在多个成员国进行的临床试验带来最大的好处。它旨在促进创新和研究，同时有助于避免重复不必要或失败的临床试验。

该法规的主要好处包括：统一在多个成员国进行的临床试验的电子提交和评估过程；改善成员国之间和成员国内部的合作、信息共享和决策；增加临床试验信息的透明度；为欧盟临床试验所有参与者提供了最高安全标准。

上市申请评估

生物类似药的上市申请由EMA负责评估。此类产品是通过涵盖所有欧盟成员国和欧洲经济区（EEA）国家的集中程序进行评估的，之后出具单一批件。由所分派的国家进行评估，即由主审国和副审国进行，他们代表整个欧盟进行科学评估。审评员提出问题由CHMP审评，之后可以添加问题并对问题重要性升级或降级。最终，CHMP对审评员提出的科学建议进行投票并决定是否给出“肯定”的推荐批准或“否定”的拒绝建议。根据CHMP的技术审评建议，EC负责最终发布适用于所有欧盟成员国且有约束力的上市许可。EC在科学事务上通常遵循CHMP的意见。但也存在特殊情况，当EC不认可CHMP意见时，会要求重新评估。如基因治疗药Glybera（alipogene tiparvovec）的审批，第一轮遭到CHMP拒绝，但EC要求重新评估，最后获准上市。

集中程序遵循明确的时间表。根据时间表，申请人可以预估监管机构提出问题的时间。根据适用的技术指南，对提交的数据进行评估。对于生物类似药，重点是通过与参照药“头对头”的比对结果审评整个证据链，从而考察是否建立生物相似性。如果该申请人在研发产品期间进行了科学咨询，EMA将审评申请人对科学建议的遵循程度以及未遵循科学建议的理由是否合理。

审评还需评估相关研究是否遵循药物临床试验质量管理规范（GCP）和药品生产质量管理规范（GMP），并根据需要开展检查。程序结束时，如仍然存在问题，且无法以书面形式解决疑问，该程序可选择“口头解释”。在此情况下，申请人将与CHMP举行正式会议。如被要求进行口头解释，则在流程的第181天进行，并于第210天或之前发布最终CHMP意见。需要说明的是，口头解释在形式上与美国同类咨询委员会有很大的不同，申请人在本次会议上的发言时间仅有30分钟左右。

生物制品样品检验不作为欧盟上市许可审评的一部分。生物制品成品需要申请人在EEA内委托有资质的机构进行检测和批放行。EMA需要申请人提交包装模型和最终包装样本，但不需要提交样品。对于所有批准的产品，EMA还会制定抽样和检验计划，以验证市场上经集中审评许可的药品的质量，并检查其是否符合已批准的质量标准。

EC在发布产品批准的决定后，由EMA制定欧盟公共评估报告（EPAR），经申请人确认后，EPAR将在EMA网站上与产品特征概要（SmPC）以及标签包装说明书一起发布。EPAR包含EMA审评摘要及达成决定的理由。

复议

如果申请人不同意CHMP的否定性意见，申请人可以提出上诉，这称为“复议”。复议的简要流程是：申请人可在15天内请求复议，60天内提交理由；CHMP在 60天内重新评估最初的审评意见，此过程中不允许申请人提交新的数据，但可以咨询科学建议小组。

技术要求

CHMP制定了基于科学专题的指导原则，使申请人能够更全面地了解研发及审评要求。对于生物类似药，特别是复杂的产品，如单克隆抗体，通常有多种不同的方式来开发类似产品。鉴于这种复杂性，管理当局在制定一般原则性指南的基础上，还制定了具体品种指南。

在生物类似药指导原则2015版总则（CHMP/437/04 Rev 1）中，生物类似药定义如下：生物类似药是一种生物制品，它含有已经获得许可的原研生物制品（参照药）的活性物质；需要确立与参照药在质量特征、生物活性、安全性和有效性上具有相似性。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）