【ICH基础知识500问】 E16药物或生物制品开发相关的生物标志物：验证申请的背景资料、结构和格式

问：什么是生物标志物的验证？

答：生物标志物的验证是生物标志物的一种资格认定。验证是指在所陈述的使用范围内，依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物制品的研发过程中的使用，包括从发现到批准后阶段。主要验证两个方面的内容：一是评估生物标志物的准确性、特异性、范围等；二是将被验证的标志物与临床特征、结果相联系。目前最常用的确定生物标志物的方法是“既成事实”人口统计学分析法，但这个方法存在一定缺陷，效率较低。比较理想的状态是在临床前研究阶段对生物标志物的有效性进行验证，并提供生物标志物的特异性、灵敏度等信息，找出最有可能成为生物标志物的候选分子，进入下一步的确认阶段。

问：E16指导原则是依据各个地区先前提交的一些含有生物标志物数据的申请经验而制定的，ICH制定这个指导原则的目的是什么？

答：生物标志物的使用能够使药物或者生物制品更为安全和有效，也有利于指导剂量选择并提高风险获益比。对生物标志物数据的申请制定统一的格式能够使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。生物标志物验证申请既可以独立提交，也可以作为药品上市申请的一部分。提出这个指导原则的目的，是为生物标志物验证申请提供一个统一的结构，从而使不同区域的申请可以达到统一，并促进申办者与监管机构之间的交流讨论。

问：E16指导原则用于生物标记物验证申请的适用范围是什么？

答：本指导原则的范围是关于药物或生物制品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标记物的数据和声明。虽然本指导原则没有明确涵盖非基因组生物标记物，但是适用于各类生物标记物（例如基因组学、蛋白质组学、显像）及与药物或生物制品开发相关的其他验证背景资料。亦适用于组合生物标记物的验证申请，例如基因组和非基因组生物标记物。本指导原则也涵盖了与改善当前生物标记物评估的新分析方法验证相关的数据申请。

问：这里生物标志物验证申请的结构是怎么样的？

答：根据背景情况的不同，生物标志物验证数据的格式可能略有差别。因此，只能针对生物标志物验证申请的数据格式提供一般指导原则。生物标志物验证申请的整体结构是CTD格式，包含模块1至模块5。关于CTD格式更详细的情况可参见ICH M4和其他相关指导原则。有一点需要注意的是，如果一个生物标志物已被某个监管机构认可，那么在递交新药申请、生物制品许可申请或上市许可申请时，不用将认证范围内的生物标志物数据再次提交给监管机构进行验证。

问：生物标志物验证申请结构与CTD格式有很多相通之处，每个模块主要包含什么内容？

答：模块1是区域行政信息，包含具体每个地区的文件。模块2包括概述和摘要，这里主要涉及对生物标志物验证的概述。在适用的情况下，要包括分析检定数据、非临床生物标志物数据和临床生物标志物数据的整体摘要。模块3是质量报告，在适用的情况下，应包括生物标志物验证研究中所用研究药物的结构、生产和质量特性。模块4是非临床报告，包括分析检定开发报告、分析检定验证报告、体外的非临床研究报告和体内的非临床研究报告。模块5是临床报告，包含分析检定开发报告、分析检定验证报告、临床药理学研究报告、临床有效性和安全性研究报告。

问：指导原则主要对模块2部分的概述摘要作了详细说明，都包含哪些内容？

答：第二部分的摘要包括生物标志物验证的概述，在适用的情况下，还包括数据摘要。申请中应包含生物标志物概况，讨论并解释所提交数据的优势和局限性。生物标志物验证的概述这一部分，包括简介、应用背景、方法与结果摘要、结论四个方面的内容。

问：模块2的简介部分有什么注意事项？

答：简介应该尽量简洁。可以包括疾病或实验设置的说明、生物标志物的定义，以及将生物标志物用于药物或生物制品开发的原理。尤其应该包含对生物标志物主要特征的概述，比如它的优势和局限性、与现有相关标准方法的比较、是否有相关物种或人群方面的信息、该生物标志物是否为单一或复合生物标志物，以及可以支持其应用的研究目的和设计。简介部分还应该针对提交的生物标志物的应用背景进行简要说明，但不用太详细，因为具体的信息会在下一个部分应用背景中进行说明。

问：模块2的应用背景部分应从哪些方面进行介绍？

答：生物标志物的应用背景应包括一般领域、生物标志物的具体应用、定义生物标志物应用条件和应用背景的关键参数。生物标记物验证应有利于药物或生物制品的开发，或者药物或生物制品的应用，并且可以改善现有的生物标记物，或者其安全性或有效性终点的评估。一般领域：包括非临床药理学与毒理学、临床药理学、临床安全性和有效性等方面的背景介绍。生物标志物的具体应用：例如可以在设置入组或排除标准、试验强化或分层时协助对患者或临床试验受试者的选择；可以评估或预测疾病状态；能够评估药物的作用机制，包括药理作用模式的机制、疗效机制、毒性/不良反应机制等；可以用于剂量优化，基于设定程序的剂量决策，确定可能的剂量范围；可以监测药物安全性和有效性的反应等；可以预测药物的有效性，使其有效性最大化；可以预测药物的毒性或不良反应，使其毒性或不良反应最小化。应用背景的关键参数：需针对不同的例子，比如可以是疾病的诊断和表型、测定标准、物种、人口统计、环境因素等。

问：模块2的方法与结果摘要部分有什么注意事项？

答：这部分应针对各个研究的研究方法和结果提供高质量水平的摘要，可以适当使用表格和图表进行表达。同时，提出并讨论生物标志物验证计划和研究结果的优势和局限性，分析该背景下应用此生物标志物的益处，并说明研究结果为何能够支持生物标志物在此背景条件下的应用。其中，还应包括关于数据来源的重要观察结果、发现的不足、与提交背景关系的简要说明，以及未来申请中将如何描述等。

问：模块2的结论部分包含哪些内容？

答：结论部分应该以相关研究结果为基础，提供对使用的生物标志物预期获益的评估，包括解释生物标志物的性能如何支持其在预期条件下的应用；说明生物标志物验证研究中遇到的问题，解释如何对其进行评估和解决；最后指出尚未解决的问题，或者说明解决这些问题的计划。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）