CNS药物研发破浪向蓝海

□ 本报实习记者 张一

在日前召开的2025药物信息大会暨展览会/DIA中国年会上，中枢神经系统（CNS）药物研发全球进展和创新解决方案分论坛座无虚席，会议室后排和侧面过道也站满了听众。

“目前，CNS领域存在巨大未被满足的临床需求。论坛现场的火爆场景也反映了业界对CNS药物研发的热切关注。”上海市精神卫生中心（国家精神疾病医学中心）机构办主任、主任医师沈一峰说。

长期以来，CNS领域既是潜力巨大的“蓝海”，也是业界公认的“研发黑洞”，无数企业长期投入，但频频遇挫。然而，近年来相继有CNS药物成功获批上市，让业界看到了曙光——CNS药物研发正在逐步走出“黑洞”。

立足临床需求

直面研发困局

根据2024年一项发表在《柳叶刀·神经学》的研究数据，2021年全球约30亿人受到CNS疾病的影响，且该疾病目前是全球导致健康损失和残疾的主要原因。

“CNS疾病患病人数越来越多。”沈一峰说。中枢神经系统的健康问题涉及精神（心理）、神经内科、神经外科、疼痛、麻醉等多个医学领域，全球疾病负担沉重。

“庞大的患者群体背后是巨大的市场前景，礼来、罗氏、渤健等全球多家大型制药企业纷纷在CNS赛道上持续投入。”上海瑞宁康生物医药科技发展有限公司创始人兼首席执行官王亚宁说。

然而，成功走到研发终点的药物寥寥无几。即便是有丰富研发管线和研发经验的大型跨国药企，在CNS领域也频频折戟。以阿尔茨海默病为例，美国食品药品管理局（FDA）2003年批准了丹麦灵北药厂的美金刚上市，但此后17年再未批准其他新药。

“阿尔茨海默病新药研发多数宣告失败。”北京博润阳光科技有限公司高级医学经理阎旭一在论坛上列举：2012年，辉瑞、强生等宣布停止阿尔茨海默病药物Bapineuzumab的研发；2018年，礼来公司宣布停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat治疗阿尔茨海默病的全球Ⅲ期临床试验。

其他CNS疾病领域也是如此。药智数据显示，截至2024年底，全球精神分裂症领域有超过300款创新药在研，但约80%的项目处于非活跃状态。

对于CNS药物研发“黑洞”的形成，礼来中国神经科学医学负责人成燕认为主要有两个原因：在基础开发中，CNS疾病机制的复杂性使得单一靶点存在局限；在临床开发中，药物研发周期长、缺乏客观生物标志物指标、主观评价量表缺乏一致性等，导致临床试验投入高、难度大、易失败。

深化基础研究

激活创新引擎

持续的药物研发攻坚并非全无希望。近年来，多个CNS药物相继获批上市。沈一峰认为，这些药物成功的共同原因是CNS领域基础研究的不断深化。

在论坛上，阎旭一总结了多种CNS疾病的新药研发情况。

在精神疾病领域，传统理论认为阻断多巴胺受体是主要治疗策略，但新的基础研究则从神经发生、神经炎症、受体激动等多个维度进行。2024年9月，用于治疗成人精神分裂症的抗精神病药物KarXT被美国FDA批准上市。阎旭一认为，该产品之所以成为60年来美国首个获批的具有新机制的精神分裂症治疗药物，是由于其靶向毒蕈碱受体，跳出了传统多巴胺/D2受体拮抗剂的框架，解决了传统药物对阴性症状效果有限的临床痛点。

相似的情况还发生在阿尔茨海默病领域。阎旭一介绍，此前的学术观点认为神经递质在阿尔茨海默病的发生中起到关键作用，但随着研究的不断深入，β-淀粉样蛋白的沉积被认为是阿尔茨海默病的发病原因。于是，基于这种新机制研发的药物陆续获批上市：美国FDA于2021年批准上市了首个针对β-淀粉样蛋白的治疗药物Aduhelm，又先后于2023年、2024年批准了仑卡奈单抗注射液和多奈单抗注射液上市。

值得一提的是，成燕认为，基础研究的深化不仅可以直接促进CNS的药物发现，还可以助推生物标志物发现，推动诊断试剂产品出现。这对于评价疾病进展和药物疗效，以及进一步开发新药有重要意义。

CNS领域确实已有新的诊断试剂出现。王亚宁介绍，研究人员发现血浆中磷酸化Tau蛋白pTau217和β-淀粉样蛋白1-42的浓度比值与大脑中β-淀粉样蛋白沉积程度存在相关性，可以通过检测血浆中这两种关键蛋白的浓度来辅助诊断阿尔茨海默病。日本富士莱必欧诊断公司看到了这项研究成果的应用价值，将其转化成为阿尔茨海默病辅助诊断试剂盒。该试剂盒已于2025年5月获美国FDA的上市批准。

优化试验设计

提升研发速度

在专家看来，近年来部分CNS药物的成功上市，还得益于其在临床试验设计上的优化。

王亚宁介绍了美国FDA批准阿尔茨海默病治疗药物Aduhelm上市的历程，“在审评报告中，精准的受试者入组被认为是Aduhelm成功的关键原因之一。”

以前，对于以降低β-淀粉样蛋白为目标的药物，其临床试验受试者入组主要依靠量表评分。而在Aduhelm的临床试验中，则是通过PET-CT等手段逐一对受试者的β-淀粉样蛋白水平进行量化，使得入组的受试者不仅要有临床症状，还要检测到大脑中的β-淀粉样蛋白，这样便于体现药物疗效，治疗组与安慰剂组在给药之后较容易出现统计学差异。

沈一峰认为，除了精准选择受试者，优化药物剂量发现的临床试验设计也尤为重要。他介绍，常规的药物剂量发现是Ⅱ期临床试验的一项重要任务。但在新近一项抑郁症治疗药物的Ⅰ期临床试验中，研究者用PET作为定量分析工具，比较健康受试者服用不同剂量的试验药物与相似靶点已上市药物固定剂量之间的差异，初步探索试验药物的有效剂量范围后，再进行Ⅱ期临床试验。这不仅节约了样本量，还显著加快了研发进度。

CNS药物的临床试验周期较长，常常面临受试者依从性的挑战，在Ⅲ期大样本的临床试验中表现尤甚。成燕提出，可以结合去中心化临床试验的元素，把临床试验“送”到受试者身边，推动远程知情、初筛、电话访视等工作，减轻参与临床试验的负担，提高受试者的依从性，保障临床试验有效开展。