【ICH基础知识500问】E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价

问：全面QT研究是否应招募两种性别的受试者，研究是否有足够把握分别为男性和女性受试者得出结论？

答：一般而言，青春期后男性心率校正的QT间期，低于青春期前男性或女性。女性QT间期一般低于男性，所以接受固定剂量药物给药后其暴露量通常较高。并且若药物能延长QT间期，则预计在女性中因暴露量较高而导致延长幅度更大，这并未解决对QT延长药物的应答是否有性别差异以及多长时间出现一次性别差异的问题。全面QT研究主要用于健康人群中的临床药理学研究，传统的主要目的是确定药物对QT间期的影响。在按各种因素（例如年龄、共病和性别）划分的亚人群中，任何基线人口统计学特征都不太可能导致QT对药物的应答有无法通过暴露量说明的较大差异。鼓励但不强制在全面QT研究中纳入男性和女性受试者，若有证据或理论机制表明存在性别差异，则按性别分别分析浓度应答关系将有助于研究药物对QT/QTc间期的影响。但是，全面QT研究的初步分析应有足够的把握，且能在合并人群中开展。如果初级分析结果为阴性且无其他证据表明存在性别差异，则可不按照性别进行性别亚组分析。

问：E14指导原则重点强调了分析灵敏度的重要性，并推荐使用阳性对照。为验收结果为阴性的全面QT/QTc研究，应在研究中确立分析灵敏度，用已知会延长QT间期的阳性对照确立分析灵敏度。我们该如何评估全面QT/QTc研究中阳性对照的充分性？

答：研究中使用阳性对照检验研究的分析灵敏度，即检出QT间期延长约5ms的能力。如果研究能通过阳性对照检出此类QT间期延长，则在试验药物的该样本量下延长时间未达到监管部门规定的关注阈值，证明试验药物实际上不会延长QT间期。需要两个条件以确保此类分析的灵敏度。

一是阳性对照应能显示出统计学意义的延长QTc，即单侧检验95%置信区间的下限必须大于0ms。这表明试验有能力检出QTc延长，该结论对得出试验药物阴性结果具有临床意义的结论而言至关重要。

二是如果确实存在约5ms延长，则研究应能检出该影响。因此，阳性对照致QT间期延长的效果就有特殊意义，可以选用能延长QT间期5ms以上（即单侧检验95%置信区间的下限＞5ms）的阳性对照。但是，如果阳性对照的效果太强，则研究检出5ms QT间期延长的能力将会受到质疑。也可以使用能使QT间期延长近5ms的阳性对照（与安慰剂之间的最大平均值差异的点估计值近似5ms，单侧检验的95%置信区间下限＞0）。使用效应较小的阳性对照时，极其重要的是能合理地精确估计药物的正常效果。无论使用哪一种类型的阳性对照，其效应应合理地近似其正常效应。若存在表明QTc间期延长被低估的数据，可能会使分析灵敏度受到质疑，从而危及全面QT/QTc研究结果的可解释性。

问：对于盲法设计的全面QT/QTc间期研究中阳性对照有什么要求？

答：双盲阳性对照并不是以盲法进行心电图评价的关键，研究经过周密设计，以确保进行特定研究操作的一致性，即意味着药物组及阳性对照组使用同一方案给予试验药物和安慰剂、采集血样和收集心电图数据，但某些特例容许差异，例如阳性治疗和其他治疗组的持续时间。如果阳性对照设盲，惯用方法为双模拟技术和胶囊封装。

问：在临床试验中心电图的测量时间选择上，有哪些需要注意的地方？

答：在QT/QTc间期的全面研究中，应参考与药物药效学特征相关的信息来确定心电图数据收集的时间和试验的设计方案。研究应能了解在整个给药间隔内药物对QT/QTc间期的作用特点，由于血药浓度峰值并不总是与药物对QT/ QTc间期的峰值作用相一致，因此应关注在出现血药峰值浓度的时间点附近的心电图数据。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）