ALZA：创新制剂的先驱和集大成者

1984年，ALZA可乐定透皮贴Catapres获得美国FDA批准上市，尽管该产品没有硝酸甘油透皮贴那么大的临床优势，但也成为当时销售额超过1亿美元的重磅透皮贴剂之一。1990年，美国FDA批准芬太尼透皮贴Duragesic上市，该产品不但实现了芬太尼的缓释给药，还大幅提高了芬太尼的生物利用度，首次实现芬太尼在慢性疼痛领域的应用。1991年，尼古丁透皮贴Nicoderm成功获得FDA批准上市，并成为最受美国人喜爱的戒烟产品之一。1993年，ALZA的睾酮透皮贴Testoderm获批上市，用于治疗性欲低下。

ALZA是现代透皮贴剂技术的先驱。在ALZA透皮贴剂获得成功后的几十年里，透皮贴剂成为一种药物给药途径改良潮流，该类产品销售额在全球市场一度超过100亿美元。尽管当今全球已经兴起多家透皮贴剂巨头，但相比当年的ALZA所取得的成就，依然无法同日而语。在众多的透皮贴剂里，销售额峰值超过1亿美元的产品只有10余个，其中5个是ALZA开发的杰作，而且唯一一个销售额峰值超过20亿美元的产品也出自ALZA。时至今日，ALZA开发的那些重磅透皮贴剂产品仍是制药企业争先仿制的对象。

ALZA之所以能成功，很大程度上归功于创始人的超前思想，能够看清楚当前药物所存在的不足，找到最有潜力进行制剂改造的产品。20世纪90年代以后，ALZA再一次豪赌电促渗技术，然而，也许是其前卫的思想与当时的技术水平不匹配，ALZA这一次失算了。

ALZA与渗透泵

除了透皮贴剂，ALZA还是渗透泵技术的鼻祖。早在1974年，ALZA就已开始进行初级渗透泵技术的研究，20世纪80年代以后，这种技术渐渐开始应用并进入市场，代表性产品为Osmosin和Acutrim，其中Osmosin因对胃肠道刺激性大而退出市场。初级渗透泵构造简单，对难溶药物的改造效果不理想，ALZA在此基础上又开始了新一代渗透泵技术的研究。1982年，首个推拉式渗透泵设计成功，与初级渗透泵不同的是，推拉式渗透泵由两个隔室组成，可以实现药物的零级释放。首个应用推拉式渗透泵的产品Procardia XL/Adalat CR于1989年获得美国FDA批准上市，Procardia XL成为首个由ALZA开发的、年销售额破10亿美元的产品，Adalat CR至今还是拜耳的看家品种。

20世纪90年代，ALZA开始着手使用推拉式渗透泵技术改良哌甲酯，然而在确定释药速度时，多次药动学试验结果均不理想。后来研究人员发现推拉式渗透泵的零级释药特征无法保持哌甲酯全天的稳定疗效，这可能是机体对哌甲酯产生急性耐受性导致的，那也就很好地解释了为什么一日一次的利他林缓释片疗效不如一日两次的利他林速释片。为此，ALZA再次对推拉式渗透泵进行升级，设计了推黏式渗透泵，这种渗透泵由速释和缓释两部分组成，患者用药后，速释层迅速释放，短时间将患者体内的血药浓度提升到治疗范围，然后在后续的10个小时里以零级动力学释放药物，使患者的血药浓度维持在同一水平。使用推黏式渗透泵开发的产品Concerta于2000年获得美国FDA批准上市，成为强生的重磅产品之一，最高年销售额达13.3亿美元。Concerta可谓将渗透泵技术发挥到了极致，首次实现了哌甲酯的双时相控制释放，为之后哌甲酯缓释制剂的改良提供了思路。除了Concerta，帕利哌酮控释片Invega也是利用推黏式渗透泵制备的产品，最高年销售额近7亿美元。

ALZA不仅是渗透泵技术的开拓者，也是渗透泵技术的引领者，美国获批的渗透泵产品，一半以上是由ALZA开发的。除了以上产品，ALZA使用渗透泵改造的产品还有Covera HS、Ditropan XL、Jurnista、Glucotrol XL、Efidac和Viadur等。

ALZA与脂质体和植入剂

除了以上两种高端剂型以外，ALZA还开展脂质体和植入剂产品的研发。脂质体的代表产品是Doxil，于1995年获批上市，而此后PEG修饰的Cael yx也获得批准。经PEG修饰后，药物在体内的分布特征发生改变，药物更倾向于分布在皮肤组织，因此Caelyx可以用于卡波西肉瘤的治疗。脂质体的最大优势是降低了Doxil的心血管毒性，Doxil/Caelyx成为脂质体领域销售额最高的产品，年销售额峰值近6亿美元。在植入剂方面，ALZA的代表作是Viadur，一种基于渗透泵技术研制的亮丙瑞林植入剂，植入以后可以在12个月里控制释放药物。遗憾的是，尽管设计超前，但相比主流的PLGA缓释微球，Viadur操作繁琐且生产成本高昂，最终技术并没有转化为商业价值，拜耳在2007年决定放弃该产品的生产和销售。 （二)

（摘编自《跨国药企成功启示录》，中国医药科技出版社出版）