透视非动物测试方法的底层逻辑

□ 樊凤辉

今年4月，美国食品药品管理局（FDA）对动物试验提出要求的同时，还发布了《减少临床前安全性研究中动物试验的路线图》（以下简称《路线图》），明确提出人工智能模型、类器官、器官芯片等新方法学（NAMs）将作为动物试验的主要替代方法。

这项改革希望从伦理和监管维度，探索推动新药评估范式的根本性转变。

以NAMs革新药物研发

《路线图》提出，通过采用科学验证的NAMs，逐步减少新药临床前安全性研究中对动物试验的依赖，提升药物安全评估的预测准确性，同时降低研发成本。

根据《路线图》，在新药临床试验申请阶段，鼓励申报方提交基于非动物试验方法的数据。这些数据可以包括人源细胞模型和类器官提供的毒理学证据，也可以来自器官芯片系统的模拟结果、基于人工智能的毒性预测结果，以及已在一些国家上市后积累的真实世界安全性数据。

FDA计划逐步缩短单克隆抗体实验猴毒理试验周期，对于在1个月研究及相关新兴方法学测试中未显示出毒性风险的单克隆抗体产品，将不再要求其继续开展为期6个月的重复毒性研究，在获得充分安全性数据支持的前提下，这类研究可以缩短为3个月，或在某些情况下予以豁免。

《路线图》还提出了减少临床前安全性研究中动物试验的战略性分步实施方法。FDA计划在未来一年内启动试点项目，在专家指导下选取部分单克隆抗体开发企业，尝试使用NAMs为主的非动物策略进行申报，并据此形成可推广的技术指南。

此次改革体现了FDA监管科学理念的深刻转变。过去，药品审批规则强调程序合规性与对传统动物研究模型的依赖，通常将动物试验视为药物研发中不可或缺的强制性环节。如今，FDA倡导以证据权重为导向的评估模式，只要提供的数据具有足够的合理性与可靠性，便可不再完全依赖传统的动物试验。

《路线图》的发布，预示着传统动物试验在药品研发体系中的地位将逐渐被更贴近人类生理机制且更具伦理合理性的现代技术所取代。从长远视角审视，这一转变不仅彰显科学技术的进步，更标志着全球公共健康管理理念将实现升级。

改革存在可行性

传统动物试验作为新药进入临床试验前的通行路径，其科学有效性长期被质疑。主要由于动物与人类在免疫系统、代谢途径和受体表达上存在显著差异，许多在动物模型中表现良好的候选药物，却在临床试验阶段失败。

例如，单克隆抗体等药物作用的靶点具有高度特异性，动物试验常无法准确、全面地发现及验证其在人体内的药理作用。通过开展动物试验预测这类药物在人体效果的科学外推性受到限制。

随着现代毒理学的发展，新药评估路径正在被重塑。NAMs包括二维和三维细胞模型、类器官、器官芯片技术以及AI和高通量筛选系统等，为药物毒性预测提供了科学依据。

通过构建定量构效关系模型和基于生理参数的药代动力学模型，研究人员能够预测药物在人体内的分布与代谢情况，并评估其潜在毒性作用。通过深度学习，AI已可用于模拟蛋白质与抗体间的相互作用，助力药物的精准设计与毒性预判。

类器官已广泛应用于肝脏、肾脏、心脏等关键人体器官的毒性评估。器官芯片技术则进一步引入血流等动态环境，模拟人体内微生理状态。其中，肝脏芯片在药物毒性预测方面已展现出超越小鼠模型的能力。

在法律与监管环境方面，美国国会于2022年通过的《FDA现代化法案2.0》为非动物数据进入药品开发审评通道提供了明确的法律基础。《路线图》已规划将NAMs数据逐步引入新药临床试验申请（IND）、新药上市申请（NDA）、生物制剂许可证申请（BLA）审评等过程中。

FDA也引入了真实世界数据来支持药品注册，特别是对于已在美国境外上市、具有广泛人类使用数据的药品。电子病历、医保数据库和上市后药品监测数据是这类数据的主要来源。

此外，伦理倡导和社会舆论的变化也为这场变革提供了推动力。遵循“替代、减少、优化”的原则，科学界与公众均呼吁减少不必要的动物试验。在所有候选药物中，单克隆抗体由于靶点明确、机制清晰，最具实施非动物评估方法的可行性。

新范式正加速形成

随着公众对动物试验伦理问题的关注度不断提高，采用与人类相关的生物模型替代动物试验，将在全球成为共同发展趋势。人类相关性评估的新范式，正在全球范围内加速形成。

当前，多个国家和地区正推进监管政策的更新。其中，荷兰计划构建以替代技术为核心的新药评估框架；欧盟药品管理局也在推进NAMs验证的标准化工作进程；中国、日本和韩国的监管部门也开始将部分非动物试验数据纳入新药注册的考量依据。

FDA此次改革也向全球生物医药行业释放出重要信号。未来，药品审评路径将更加灵活，药物开发周期有望缩短；非动物毒理技术平台将迎来更大市场空间；中小型生物技术企业将获得更多创新机会；合同研究组织也需顺应趋势，加速转型。

（作者单位：香港技术研究院）