【国际医疗器械治理面面观】美欧日医疗器械场地注册管理概览

□ 赵曦

随着医疗技术的不断进步和创新，医疗器械在医疗领域的应用越来越广泛。为了确保医疗器械的安全性和有效性，多个国家和地区制定了相应的法规和标准来规范医疗器械的生产、销售和使用。在这些法规中，医疗器械场地注册管理是一项重要的内容。美国、欧洲和日本在医疗器械生产地址注册管理方面均制定了详细的规定和流程。制造商需充分了解并遵守相关法规，以保证产品顺利进入市场并获得认可。

美国：要求企业必须完成机构注册

美国食品药品管理局（FDA）依据《美国联邦食品、药品和化妆品法案》修正案的相关规定，要求所有医疗器械制造商及其他特定加工商必须向FDA进行机构注册，并提交其经营的机构制造的全部医疗器械的详细清单。此外，重新包装商、重新贴标签商及进口商，同样需要完成向FDA的注册程序。

《美国联邦法规》第21章（21CFR）第807部分对医疗器械制造商与初始进口商的注册和产品列名也作出了详细规定和要求。根据21CFR第807部分的规定，FDA要求从事医疗器械生产和销售的企业必须完成机构注册。注册的目的在于使FDA能够追踪和识别市场上的医疗器械制造商和分销商，从而确保他们严格遵守相关法规要求。在注册过程中，企业必须提供生产或经营地址、企业名称、联系方式及在该地址生产的医疗器械的相关信息等重要内容。

需要指出的是，应进行机构注册的医疗器械企业不仅限于医疗器械制造商，与医疗器械制造过程相关的其他角色，如合同制造商、灭菌供应商、重新贴标签或包装商、规格开发者等，也必须按照法规要求进行相应的注册和/或列名。

一般而言，自首次开展业务或医疗器械开始商业分销之日起30日内，企业需提交初始注册及/或列名资料。其后，企业应于每年10月1日至12月31日之间完成注册信息年度注册更新，即便相关信息无任何变动也需进行年度更新。无论是初始注册还是年度注册，企业均需在支付相应注册费用后，通过FDA指定网站（FURLS）完成注册与列名流程。

值得注意的是，位于美国境外的企业，需在出口产品至美国前完成注册列名；美国境内的进口商亦需在进口产品前完成相关注册列名手续。若医疗器械在美国需经过上市前通知[510(k)]或上市前审批（PMA），则需在产品上市前提交相应资料并获得许可或批准后，方可进行注册列名。对于非美国本土企业，需指定美国代理人，并确保在企业注册时获得美国代理人的确认。美国代理人作为FDA与国外工厂间的沟通桥梁，负责处理紧急情况及日常事务交流。在紧急情况下，FDA将联系美国代理人，除非注册时另行指定其他紧急联系人。美国代理人代表国外工厂，FDA将视美国代理人的陈述为国外工厂的官方陈述，并将向美国代理人提供的信息或文件视为已向国外工厂提供。

产品制造场地发生变化，可能会影响医疗器械的安全性或有效性。针对医疗器械生产地址变更的问题，FDA于2018年发布了最终版的生产地址变更指南。该指南明确了对于PMA高风险产品的生产地址变更，若变更后的地址超出了原有注册地址范围，制造商需按照“180天补充申请”的要求，在变更实施前向FDA提交申请；若生产地址变更仅限于已注册的地址内，或仅涉及生产工艺和流程的调整，则可通过“30天通知”的方式向FDA报告变更。FDA将综合考虑最近一次对场地的检查时间、检查类型、检查与场地变更的关联度以及变更后可能带来的风险等因素，决定是否对新场地进行现场检查。

欧洲：颁布法规引入经济运营商概念

2017年，欧盟颁布了《医疗器械法规》（MDR）与《体外诊断医疗器械法规》（IVDR）。两部法规均引入了经济运营商的概念。经济运营商包括制造商、授权代表、进口商、经销商以及任何对系统或手术包类医疗器械进行组合或消毒并投放市场的自然人或法人。制造商、进口商、公告机构等各方必须遵守MDR或IVDR的规定，同时制造商还需满足协调标准，如EN ISO 13485:2016。此外，所有相关方均需参考医疗器械协调小组（MDCG）发布的指南性文件，以确保MDR和IVDR要求的统一执行。

在MDR框架下，欧盟委员会构建了欧盟医疗器械数据库（EUDAMED），旨在辅助实施MDR和IVDR。EUDAMED涵盖了经济运营商注册、医疗器械唯一标识（UDI）及医疗器械注册、公告机构和证书、临床试验和性能研究、警戒和上市后监督以及市场监管等关键信息。在经济运营商注册环节，需提交详尽的资料，包括名称、地址、联系方式等，并需明确法规符合性负责人，提供其姓名、地址及联系方式。经济运营商完成EUDAMED注册后，将获得唯一注册号（SRN），该注册号在EUDAMED及其他相关官方文件中的身份标识中具有唯一性。若同一经济运营商具备多重角色，如某企业既是制造商又是进口商，则每个角色需分别注册，并将分别获得唯一识别号。对于非欧盟国家的医疗器械制造商，在EUDAMED注册前，需先由其授权代表在EUDAMED中完成注册。随后，授权代表将审查并确认医疗器械制造商的注册申请，最终将相关信息提交至相应的欧盟主管机构进行评估。

当制造商场地发生变更时，应基于对产品安全有效性的影响，对变更作出判断，从而确定是否需要向公告机构提交变更申报。在变更完成后，可以通过登录EUDAMED，选择自己的用户档案进行信息更新。

日本：通过三项制度完成市场准入

日本厚生劳动省（MHLW）是日本制定和实施医疗器械和药品安全标准的主要监管机构。医药品医疗器械综合机构局（PMDA）是由MHLW设立的独立行政机构，PMDA负责对医疗器械进行审评，以确保其符合日本的法规和标准要求，并核发相应的许可证。同时，PMDA还负责开展GLP、GCP、GPSP检查，以确保企业提交的数据符合道德和科学标准；以及开展GMP、QMS、GCTP检查，以确保批准的产品的制造过程的质量管理满足要求。

日本《医药品、医疗器械等的质量、有效性及安全性确保等相关法律实施规则》第一百一十四条规定，开展设计、组装加工、灭菌以及在日本境内贮存最终产品等活动的医疗器械制造商，需要注册其活动场所。《医药品、医疗器械等质量、有效性及安全性确保等相关法律》（《PMD法》）中也规定，在日本开展销售活动的境外医疗器械制造商，其场地也需要注册。具体来说，日本医疗器械产品的市场准入，实施医疗器械制造销售企业许可、医疗器械生产场地许可和医疗器械产品许可3项制度。其中，医疗器械生产场地许可制度是指，日本境内生产企业需要向所在地县一级政府（相当于我国省一级政府）提交生产制造场所注册并获得制造商注册登记(MR)证书；日本境外制造商需要向PMDA申请生产制造场地的注册登记，并获得外国制造商注册登记（FMR）证书。医疗器械的研发场地、主要组装和其他主要生产工序进行的场地、灭菌场地以及在日本国内的成品贮存场地均需要进行注册。

虽然日本尚未建立与美国和欧盟类似的企业注册信息系统或数据库，但已有一个专门用于管理电子说明书的网站。通过这个网站，可以检索到在日本注册并获得批准的医疗器械的说明书，其中列出了制造商的生产地址信息。

（作者单位：上海微创医疗科学技术有限公司）