PROTAC掀起小分子药物研发新浪潮

□ 邱浩洋

根据药智数据，截至1月10日，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）领域全球已有超过200个在研管线，进入临床试验阶段的管线共有33个。分析来看，该领域在研靶点呈现差异化趋势，肿瘤是重点关注领域。被誉为小分子药物希望的PROTAC或将成为新药领域下一个“风口”。

提供新的疾病治疗策略

与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC实现了“催化性降解”，而不是 “一对一”抑制目标蛋白的活性。这种方法为调控细胞内蛋白质水平提供了新的策略。

结构上，PROTAC分子由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白质降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个嵌合两个配体的连接子。

机制上，以泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质为基础的PROTAC，与传统抑制剂的作用机制大不相同，它往往不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解。因此，理论上PROTAC可以具备其他疗法不具备的优势。

靶向“不可成药”蛋白质潜力是PROTAC最吸引人的特点，理论上PROTAC能够对几乎所有细胞内的蛋白质以及跨膜蛋白质进行靶向降解。此外，研究显示，PROTAC在克服耐药性、降低毒性作用等方面具有一定优势。

目前，在愈发多样化的治疗策略下，由传统小分子抑制剂向单克隆抗体、RNA疗法、抗体偶联药物（ADC）等创新疗法迅速转变的趋势已十分明显，而PROTAC的独特优势也是其作为潜力疗法的根本。

当然，PROTAC并非毫无瑕疵，PROTAC分子在分子量、分子刚性及水溶性方面均存在局限性，这些不足直接削弱了其口服吸收效率和过膜性能。此外，与其他药物相比，PROTAC的化学合成过程也更为复杂与困难。

靶点布局呈现差异化趋势

截至1月10日，全球已有超过200个PROTAC管线在研，进入临床试验阶段的管线共有33个。

从全球在研PROTAC管线涉及的靶点来看，几乎所有涉及的靶点均已得到验证。其中，BRD4为最常见的靶点，共有16个管线涉及该靶点，目前均处于临床前阶段；其次是AR、BTK，分别有14个与12个管线涉及（详见图1）。

从处于临床试验阶段的PROTAC管线涉及的靶点分布情况来看，最集中的靶点领域不是BRD4，而是BTK、AR与IRAK4（详见图2）。

可以看出，处于临床前阶段与临床试验阶段的管线，在研发初期靶点选择方向存在不同，这意味着PROTAC领域正向着差异化竞争的趋势发展。

当然，PROTAC领域的靶点也存在“常青树”，例如BTK、AR两个靶点。

BTK是现阶段研究较成熟的靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市。但BTK抑制剂存在的耐药性与脱靶效应等问题也阻碍了其发展。

靶向BTK的PROTAC顺势而生，其不再如其他小分子靶向药一般抑制蛋白酶活性，而是降解整个蛋白，使其可以避免产生耐药性等问题，因此一些药企将其作为BTK抑制剂的进阶产品。截至1月10日，全球已有超过10个靶向BTK的PROTAC在研，其中百济神州的BGB-16673临床试验进展最为靠前，其次是海思科的HSK-29116与Nurix Therapeutics的NX-5948和NX-2127（详见表1）。

AR靶点是类固醇激素受体家族中的一员，在维持肌肉骨骼、男性性功能以及促进前列腺癌的进展中起关键作用。当前，AR靶向疗法已被开发用于治疗相关疾病，AR抑制剂也已被开发用于治疗前列腺癌。然而，AR抑制剂主要通过抑制AR功能来发挥治疗作用，但此类小分子抑制剂对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，在临床使用中也出现了耐药性，因此开发一种新型有效的AR靶向疗法至关重要。

靶向AR的PROTAC拥有AR基因扩增表达，且能克服AR抑制剂的耐药性，吸引了众多研究人员的注意。截至1月10日，全球已有20余个靶向AR的PROTAC在研，其中有6个靶向AR的PROTAC管线进入临床试验阶段。其中，Arvinas的ARV-110、海创药业的HP-518、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华制药合作的ARV-766进展最快，均已进入Ⅱ期临床试验；德亘生物的DG-01处于Ⅰ期临床试验阶段（详见表2）。

在肿瘤治疗等领域潜力巨大

有关统计数据显示，PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景。在所有在研PROTAC管线中，肿瘤是最主要的适应证方向。

在肿瘤领域，PROTAC分子可以特异性结合并降解致癌蛋白，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移，成为癌症患者小分子疗法领域的全新治疗选择。

截至1月10日，全球在研的PROTAC管线中，有163个管线涉及肿瘤领域。其中，针对实体瘤的管线有68个，针对血液瘤的管线有25个。

此外，亦有公司在自身免疫性疾病、神经退行性疾病、感染、代谢等疾病领域布局。

在自身免疫性疾病领域，由于其病理机制的复杂性以及临床的异质性，目前靶向治疗（小分子抑制剂与单克隆抗体等）在该领域所针对的适应证分布较为集中，大量适应证仍未被满足，PROTAC也为自身免疫性疾病的治疗提供了更新的选择。

截至1月10日，全球在研PROTAC管线中已有多款聚焦自身免疫性疾病领域，其中Kymera Therapeutics的KT-474已经进入Ⅱ期临床试验，适应证覆盖特应性皮炎、化脓性汗腺炎；百济神州的BGB-45035、Kymera Therapeutics的KT-621、Nurix Therapeutics的NX-5948已进入Ⅰ期临床试验，适应证方向为特应性皮炎等。

在神经退行性疾病领域，理论上来看，PROTAC能缓解疾病症状，延缓疾病的进展。目前，临床研究进度靠前的是Arvinas的ARV-102，适应证方向为帕金森病与进行性核上性麻痹。

虽然早期PROTAC研发多集中于肿瘤领域，但随着技术的进步，如今PROTAC在越来越多疾病领域展现出更广阔的应用潜力。

新风口引企业纷纷入局

放眼全球，Arvinas成立后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新公司相继成立，逐步成为PROTAC领域的龙头企业。

以Arvinas为例，截至1月10日，共有6个处于临床试验阶段的在研项目，其中ARV-471已进入Ⅲ期临床试验，另有ARV-110与ARV-766进入Ⅱ期临床试验，适应证均为前列腺癌；ARV-102、ARV-393与ARV-471处于Ⅰ期临床试验，适应证方向为神经退行性疾病、非霍奇金淋巴瘤等疾病。

在中国，以百济神州、开拓药业与海创药业为代表的公司，在PROTAC领域已拥有一定的行业地位。

此外，跨国药企也紧抓机遇，礼来、诺华、安进等纷纷入场，试图拔得头筹。

（作者单位：重庆博腾制药科技股份有限公司）