【ICH基础知识500问】 E12：抗高血压新药临床评价原则

问：E12指导原则从几个方面给出了抗高血压药物的评价原则。评价抗高血压新药有效性有什么基本原则呢？

答：基本原则是评价抗高血压药物对收缩压和舒张压的作用。过去大多数药物研究的首要终点是舒张压，而如今由于认识到收缩压升高在疾病危害及临床治疗方面的意义，所以明确评价药物时需要考虑对舒张压和收缩压两者的作用。

问：E12指导原则中对于受试者选择有什么基本的要求呢？

答：首先要确定临床受试者的入组标准。参与抗高血压新药研究的患者应包括各种程度的原发性高血压患者，应尽量纳入同时患有收缩期高血压和舒张期高血压的轻中度高血压患者及其他重度的高血压患者。罹患伴随疾病的患者（如糖尿病和冠心病）在没有同时服用其他药物干预研究的前提下，也应被纳入研究。通常情况下，除非是极短期的试验，患有高血压所引起的继发性靶器官损伤者不能入选安慰剂对照试验组，但这些患者可入选阳性药对照试验组。与研究相关的人口统计学子集，包括不同性别、种族、年龄等人口子集，特别年老体弱的患者（大于75岁）也应入选。通常相同的研究应采用全部的人口子集，而不是仅在子集中进行研究，这使得在相同的环境下进行亚组的比较更容易。但是严重程度的亚组研究除外，因为疾病的严重程度不同，所采用的试验设计不同。另外，还应关注药物对特殊人群的影响，如对继发性高血压、单纯收缩期高血压、妊娠期高血压和儿童高血压患者进行分别的研究。

问：在抗高血压新药疗效评价的临床试验设计过程中，应该考虑哪些要素来保证疗效评价的准确性呢？

答：主要从疗效研究设计、药效动力学研究、量效关系以及与标准治疗效果的比较等四个方面出发，其中疗效研究设计最为关键。

问：疗效研究设计有哪些要点？

答：首先是试验变量的选择，评价抗高血压疗效的首要终点是给药间隔末期的血压与未给药基础血压的绝对变化值同对照组绝对变化值之间的比较。

其次，是根据不同需要，设计不同的对照试验。指导原则中给出了四种推荐的试验设计方法，包括单一固定剂量设计、非固定调整剂量设计、固定调整剂量设计，以及固定剂量的量效关系设计。对照组可采用安慰剂对照或阳性对照。

问：除了疗效研究设计外，其他三个方面有什么需要考虑的呢？

答：在药效动力学研究中，需要评价药物对血流动力学、肾脏及神经内分泌的影响。这些试验通常使用安慰剂对照。在量效关系研究中，采取包括安慰剂在内的至少四个剂量分组，并采用随机、平行、固定剂量的设计来进行研究。

另外，由于各地区法规及医疗实践不同，新药的试验设计应根据具体的条件进行标准治疗对比设计。主要的设计思路是采取安慰剂、阳性对照药和试验药三者同时进行比较。对于短期研究，试验设计可同时进行安慰剂、阳性对照药和试验药的研究，它不仅能支持试验药有效性，还能与标准治疗进行疗效比较。如果试验药疗效相对比较弱，可通过判断是研究人群、其他的试验因素（如试验药和阳性对照药与安慰剂相比作用均很弱），还是药物本身（与安慰剂相比，阳性对照药的作用比试验药的作用明显强）导致了试验结果。对于长期对照研究，由于不可能同时采用安慰剂对照，因此应考虑采用疗效研究设计的方法以证明试验的敏感性。同时，这类临床试验也对药品安全性进行了研究。

问：由于抗高血压治疗常需要联合用药，在评价抗高血压新药有效性及安全性的临床试验中可通过哪些方式获得联合用药的临床信息？

答：联合用药的信息可通过析因研究，或在长期或短期的临床研究中联合用药来获得。但不同地区可能对联合用药的临床研究有不同要求。对使用其他药物未能很好控制血压的患者，可通过加载研究提供添加试验药物之后的疗效信息。此外，使用试验药时，通过添加其他药物来达到治疗目的也有价值。

问：对于固定复方抗高血压新药的临床试验设计，了解其有效性及安全性有哪些方法？

答：了解固定复方药物的安全性及有效性有两种方法。

一是析因研究，即在短期的随机对照试验中，将安慰剂、单个剂量或多个剂量的试验药物和另一个药，进行单独给药或联合用药研究。此试验常可用于说明联合用药的作用强于任何一种药物单独使用。析因量效关系研究可对每种药物（如试验药和另一种药）的多个剂量之间，以及每种药物之间的联合应用进行比较，从而为固定组合的最佳剂量提供更有益的信息。这个设计可揭示试验药和另一个药单独给药之间的量效关系，也可揭示试验药与另一个药不同剂量之间组合的量效关系，从而明确单独用药的效果和一个或多个复方组合的效果。

二是对单药无反应人群的研究，通常观察复方药物对两个单药均无反应的患者的作用来了解复方药物的安全性和有效性。在某些情况下，监管部门可能只要求患者对其中的一个成分不敏感。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）