辉瑞：现代药品销售模式的缔造者

五、成为爆款的万艾可

谈到辉瑞，就不得不提万艾可。

20世纪60年代，药理学家开始关注男性勃起功能障碍（ED），并在长达20年的研究中逐渐对该疾病有了较全面的认识，但新药研发迟迟未获突破，ED一直是医学界棘手的难题。

虽然西地那非早在1989年就被合成出来，但辉瑞合成西地那非的初衷不是治疗ED，而是拟用于治疗心绞痛和高血压。1991年，西地那非进入临床试验。1991—1992年开展的早期临床试验中，研究人员发现，西地那非半衰期较短，且连续服用会发生多种不良反应，因此西地那非用于控制血压的前景并不明朗。

然而，其中的一种不良反应引起了研究人员的兴趣。在一项临床试验中，8名接受了75毫克西地那非治疗的男性受试者中，5名生殖器勃起倾向增加；9名接受50毫克西地那非治疗的男性受试者中，3名生殖器勃起倾向增加。在另一项针对心绞痛的临床试验中也出现了相似结果，且一些男性受试者报告称，连续10天高剂量服用西地那非后，生殖器勃起比平时更频繁或持续时间更长。

起初，这种不良反应报告未引起重视，直到1991年4月，西地那非的一项临床试验宣告失败，但一些受试者不愿交出余下的药物。辉瑞的研究人员意识到，可以在西地那非的ED适应证上“做文章”。

1993年，辉瑞开始在ED人群中开展小规模临床试验。尽管结果积极，但西地那非的作用机制依然不明确。几乎在西地那非ED适应证进入临床试验的同一时期，ED的病理学研究取得了突破，研究人员发现，生殖器勃起过程中起关键性作用的是一氧化氮。基于学术界逐渐成熟的理论，1994年，辉瑞的研究人员发现，5型磷酸二酯酶（PDE5）在海绵体和血管系统中高表达，选择性抑制PDE5，可增强性刺激释放NO引起的cGMP信号，使生殖器在受性刺激时获得更持久的勃起。

这种独特的作用方式赋予西地那非巨大的商业价值。1994年，辉瑞的西地那非进入ED适应证全面开发阶段，经过4年的大规模临床试验，最终获得美国食品药品管理局批准上市，商品名为万艾可。万艾可上市后很快达到“重磅炸弹”级别，成为家喻户晓的明星药物。此后，辉瑞重新考虑西地那非在心血管疾病治疗方面的成药性，最终该药获批用于治疗肺动脉高压。

截至2018年，西地那非已为辉瑞带来近380亿美元的销售额，为其发动大规模并购提供了财力支持。

六、并购与研发

辉瑞的发展史可分为三大阶段。在起家阶段，最大成功是巧妙地将药与糖结合；在中期发展阶段，最大成功是开创了全新的药品销售模式；在强盛阶段，最大成功是并购。

20世纪90年代后期，创新药开发成本飙升，美国新药研发平均成本从1975年的1.38亿美元上升到2000年的8.02亿美元。不仅如此，辉瑞的研发系统也出现问题，研发效率低于制药巨头的平均水平。有数据显示，1996—2001年，辉瑞共申请1217项新化合物专利，平均每项的成本为1750万美元，而默沙东共申请1933种化合物专利，平均每项的成本仅为600万美元。尽管如此，辉瑞也没有放弃研发，2000—2020年累计研发投入高达1600亿美元，是除罗氏之外累计研发投入最多的企业。

由于研发效率较低，后续产品匮乏，辉瑞的高管们开始寻找合作伙伴。第一个进入辉瑞视野的是Warner-Lambert（华纳-兰伯特）。1996年，辉瑞从华纳-兰伯特的子公司Parke-Davis获得了立普妥（阿托伐他汀）的美国分销权。这个Me-too药物的市场影响力大大超过了辉瑞的预期，在第三个完整财年的销售额就超过了30亿美元。2000年，辉瑞以900亿美元的价格将华纳-兰伯特收入麾下。通过对该企业的并购，辉瑞的销售额首次达到280亿美元。

辉瑞的这次并购堪称医药界的史诗级并购案例。通过这次并购，辉瑞不仅获得了立普妥的独家权益，还获得了Viracep（奈非那韦）、李施德林（漱口水）、Benadryl（抗过敏药）、Sudafed（盐酸伪麻黄碱）、Wilkinson（剃须刀）等知名产品。合并后的新辉瑞拥有8个年销售额超过10亿美元的产品，且在合并后的3年内节省开支达16亿美元。同时，完成对华纳-兰伯特的收购后，辉瑞的研发管线中拥有130多个产品，可持续保证其在心血管和中枢神经系统领域的领先地位。成功兼并华纳-兰伯特后，辉瑞股价大涨，使其可以募集更多资金用于新的并购。 （三）

（摘编自《跨国药企成功启示录》，中国医药科技出版社出版）