【ICH基础知识500问】E4：药品注册所需的量效关系资料

问：什么是量效关系？为什么要进行量效关系的研究？

答：药物的效应与靶部位的浓度有关。量效关系中的量是指药物的剂量或血药浓度，效是指药物作用所产生的效应。量效关系是指药物剂量和药物效应间的变化规律。研究剂量反应，并开发剂量反应模型，是确定药物、污染物、食物和其他人类或其他生物暴露于其中的物质的“安全”“危险”和（相关的）有益水平和剂量的关键。进行量效关系研究可以为临床用药提供关于药品剂量、血药浓度以及临床反应关系的资料，有助于确定合适的初始剂量、按患者的特殊需要调整剂量以及最大剂量。在临床药物开发早期阶段进行量效关系研究可以减少Ⅲ期临床试验的失败率。

问：量效关系研究是临床试验早期需要进行的，为后期的剂量选择和不良反应研究做铺垫。在临床试验中，量效关系试验应如何设计？

答：一般来说，要想获得有效的量效关系资料，最好专门设计不同剂量的对比试验。E4指导原则给出了4种量效关系研究的设计方法。

第一种是平行量效研究。在研究中，所有受试者以给定的概率随机分配到几个固定的剂量组，以观察不同剂量下的效应。需要注意的是，平行剂量反应研究给出的是群体平均剂量反应，而不是个体剂量反应曲线的分布或形状。

第二种是交叉量效研究，指不同剂量随机交叉进行，每个患者接受多个不同的剂量。

第三种是强制剂量滴定研究，也就是所有的患者接受一系列逐渐上升的剂量，剂量是按预定的顺序变化的，而非随机的。

最后一种是供选择的剂量滴定研究。患者的剂量滴定至出现某种好或坏的反应即结束，设置安慰剂对照组滴定至终点。

问：这4种试验设计方法各有什么特点，应如何选择试验设计方法？

答：研究方法的选择受很多因素的影响。

第一种平行量效研究比较简单，使用广泛，适用于一般普通的情况。但是对危及生命的感染或可能治愈的肿瘤，尤其是在已知它们有有效治疗方案的情况下，该方法就不适用。有一种特殊的方法是析因分析实验平行量效研究，专门应用于联合治疗的情况。

第二种交叉量效研究适用的情况是药物起效很快，或者治疗结束后患者可以快速地回到治疗前的状态。这一设计方法的优点是每个患者接受多个不同的剂量而可估计出个体量效曲线的分布，同时也可得出群体平均量效曲线。

第三种强制剂量滴定研究的优点是，每个人接受几个不同的剂量，可以估计出个人剂量-反应曲线的分布，以及人口平均曲线，而且与平行组设计相比，只需要较少的患者。此外，与滴定设计相比，剂量和时间没有混淆，并能更好地评估结转效应。该方法可以通过延长研究时间来研究较大的剂量范围，因此适用于首次的量效研究。

第四种供选择的剂量滴定方法，能够较好地控制反应的程度，适用于反应迅速且非不可逆的事件，如中风等。

问：除了专门设计量效关系试验研究以外，还有什么其他途径可以获得量效关系资料？如果量效关系研究资料不全时会如何处理？

答：除了通过专门设计的研究来获得量效关系资料外，还可以通过检索数据库来发现可能的量效关系。因为专门的量效关系研究具有局限性，需要通过查询资料来补充。监管当局对于量效关系资料处理比较灵活。

资料不全时分两种情况。当药物有特殊的疗效，对治疗或预防一种严重疾病的确有作用，那么只要研究观察到的不良反应与疗效达到可接受的平衡程度，监管当局就有可能通过。但如果药物没有特殊的疗效，就可能需要在已确定剂量范围的研究基础上，待药物投入市场后进一步寻找最佳剂量。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）