明晰要求 充分研究 保障产品顺利上市

□ 湛娜

血液灌流器（即一次性使用血液灌流器）是开展血液灌流必不可少的医疗器械。该产品通常采用活性炭或吸附树脂作为吸附剂，配合血液灌流装置供血液灌流使用，清除患者体内毒物代谢产物及中毒药物，广泛应用于肾衰竭、肝衰竭、中毒、自身免疫性疾病等的辅助治疗。由于其临床使用风险较高，如果申请人对于注册资料要求不明，会导致注册申报周期延长。

常见问题

申请人在准备注册资料时，应重点关注以下常见问题，以保障产品顺利注册上市。

●申请表中结构组成不全，存在漏写、缺项现象，适用范围过大或过小，有虚假广告用语。

●综述资料描述不全面，注册单元划分不符合规定，与已上市产品比较的优劣判断不足，支持资料欠缺。

●原材料不符合医疗器械标准或药典要求。

●研究不够充分，比如无吸附性能研究，生物学性能研究欠缺植入、亚慢性毒性研究和遗传毒性研究，包装研究不规范，宣称的性能未进行充分研究等。

●说明书中缺乏相应的警示信息和操作说明，如卸除灌流器的操作方法和时机提示等。

●临床评价资料中试验对象的纳排标准、观测指标不明。

●其他问题，如吸附靶物质不明确或者和申报资料中内容前后不一致等。

常见问题分析及应对

申请表问题

申请表中产品结构常由柱体、吸附剂和填充液组成。其中，柱体由中筒、端盖、密封盖、压盖、滤网和密封圈组成；吸附剂可为活性炭、高分子树脂等；填充液为注射用水。进口产品需要和原文说明书以及我国相关文件规定保持一致，原材料和各种添加、涂层、黏合剂需要写明化学名称，滤网孔径大小需要注明。结构组成中需要写明灭菌方式和“一次性使用”。

申请表中适用范围需写明吸附的靶分子物质或者分子量范围、可耐受的压力和建议的血流量。治疗模式应和临床试验内容一致，避免使用夸大的形容词以及可能涉嫌虚假广告的用语。

综述资料常见问题

申请者在综述资料中进行同类或前代产品国内外研究及临床使用情况比较时，内容应全面、详细。如果为创新产品，应体现与同类产品相比技术及临床上的优势和创新点。

注册单元划分应参考最新版《医疗器械分类目录》和《医疗器械注册单元划分指导原则》对产品进行编码分类，分不同单元进行注册。

原材料质量控制资料常见问题

原材料质量控制资料应详细描述吸附剂合成过程，阐明各合成过程中引入的引发剂、交联剂、催化剂、溶剂等组分，列明各组分的化学名称、结构式和分子量、作用。描述各组分的来源、毒理学信息、符合的标准、质量控制要求以及质量控制要求的确定依据。

活性炭或树脂原料质量标准应补充如形状、机械强度、孔隙率、孔径及其分布、颗粒强度、颗粒直径、比表面积等控制指标。原材料应符合所宣称的评价标准，注射用水应符合《中华人民共和国药典》要求。

研究资料常见问题

生物相容性评价研究 该研究应参考GB/T  16886.1-2022，根据灌流器临床接触途径及累计接触时间提供完整且全面的报告。植入、亚慢性毒性研究（≥28天）、遗传毒性评价较容易被忽略，需要特别注意。

包装验证研究 包装加速老化研究通常比较容易被忽略，该研究的具体要求可参考YY/ T 0681.1—2018《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》。模拟运输条件下包装验证研究建议参考YY/T 0681.15—2019《无菌医疗器械包装试验方法 第15部分：运输容器和系统的性能试验》和GB/T 19633系列标准。

吸附剂及吸附性能研究 申请人应明确产品吸附原理、吸附对象（吸附目标物质），灌流时间与吸附量的关系，是否会吸附和降低血液中有益成分，提交吸附物质分子量范围、吸附量效图谱等。应和已上市同类产品进行全面比较，包括但不限于吸附剂原材料、合成工艺（包括使用的助剂等）、吸附剂理化表征、吸附对象、吸附能力、残留毒性等方面；宣称的吸附物质均应进行吸附量的比较；需要提交申报产品孔径、孔径分布数据及其验证报告，并确认该孔径数据离散性（不同孔径特征）。此外，申请人还需要提交对宣称物质吸附性能试验的方法学选择依据及来源，提交方法学验证资料。研究时应选择合适的毒素，浓度建议参考临床情况，检测方法应注意重现性。

可沥滤物研究 灌流器中的吸附剂在加工过程中一般会引入一些化学物质；加装滤网、生理盐水、灭菌等处理过程会使用到单体、溶剂、催化剂、交联剂等（如二甲醚、甲醇、甲苯等）。这些物质有一定潜在毒性并且需要限量使用。申请人应采用推荐的浸提溶液（如血液替代溶剂、浸提能力大于血液的浸提介质等，溶剂的选择应考虑拟研究物质在溶剂中的溶解特性），在产品宣称临床使用最大和最小血液流速下，以37℃循环最长使用时间，检测所有物质（有机和无机物质）的溶出总量，并且需要提交各物质的方法学验证报告。

溶出量检测应参考《中华人民共和国药典》中方法学验证指导原则进行验证（包括系统适应性、准确度、精密度、专属性、线性、检测限、定量限、耐用性等），申请人应提供系统适应性及方法验证中所有原始数据、图谱、数据分析、结果及结论。拟研究物质的毒理学数据与预期接触途径及接触时间一致的可接受限度，推导时可参考GB/T 16886.17—2005《医疗器械生物学评价 第17部分：可沥滤物允许限量的建立》。

产品说明书和标签常见问题

申请人需要参照《医疗器械说明书和标签管理规定》对产品说明书和标签进行编制。

说明书中的产品描述和申请表要求一致，禁用宣传性、虚假、夸大用语，如“致病物质吸附能力”“可与其他血液净化器联合使用”“可进行全血或血浆灌流”“达到净化血液治疗疾病的目的”等类似内容，还需要注明串联使用器械信息，并应和临床试验结论一致。

在说明书警示信息方面，应补充产品对人体有益物质（如白蛋白）吸附导致相关风险提示，并给出建议的临床安全使用频率；产品在与血液透析器串联使用时，应给出提前卸除灌流器的操作方法和提示。警示信息中需要补充延长灌流时间并无获益和/或增加有关风险的说明，并应提交相应研究资料。

此外，说明书中应提供产品图示或操作步骤图示，写明产品的适用人群、使用时限、预期使用环境，并写明临床使用方法和步骤；注意事项和已知不良事件需要结合产品特点和临床使用实际情况进行编写，推荐参考相应注册指导原则；灭菌方式中辐照灭菌需标明辐照射线种类（如电子束或者γ射线等）；小标签样稿上也需要注明灭菌方式和“一次性使用”等内容。

临床评价常见问题

如果所申请的产品并未豁免临床试验，在临床试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验的标准。不同目标吸附物质（如急性中毒毒物大分子与肾衰竭患者体内血液透析无法清除的废物分子），由于其分子量大小不同，建议申请人分不同注册单元进行临床验证。

临床试验入选标准可以设定为需要接受血液灌流治疗的患者（如急性中毒、肝衰竭、肾衰竭、自身免疫性疾病如银屑病等适应证中的一种），或者描述为吸附物质分子量范围。

临床试验安全性评价指标可参考《心肺转流系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》和《一次性血液灌流器注册审查指导原则》制定相应评价指标，还应观察宣称中所有吸附物质和血液有益成分吸附量的时间量效关系。

其他常见问题

除了以上提及的问题外，还有一些问题也需要申请人给予关注。

具有新功能（新的吸附剂靶物质）、新设计、创新型原材料、新加工工艺（含灭菌工艺）等的产品，应参考《医疗器械注册单元划分指导原则》，分为不同注册单元申报。

典型性产品应选择包含全部原材料、结构最复杂、风险最高、能够覆盖其他型号的产品，需要进行全项目注册检测。完成典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。

产品的所有组件均应进行注册检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。

（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）