【ICH基础知识500问】E9：临床试验统计学指导原则（下）

问：在阳性对照选择上，E9指导原则提出了哪些原则？

答：一个合适的阳性对照，应当是普遍应用的，其相应指征的效果已经由设计良好且有很好资料的优效性试验确定和定量，并明确其可以在认真设计的阳性对照试验中表现出相似的效果。为此，新的试验必须与前述有效性试验具有同样的重要设计特点（主要变量、阳性对照的剂量、合格标准等）。在这种试验中，阳性对照药清楚地显示了临床疗效，需要充分考虑与新试验有关的临床和统计实践的进展。

问：临床试验的样本量是很多人都关心的话题，E9指导原则中对于样本量的选择是怎样介绍的呢？

答：临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定，同时应考虑试验设计类型、比较类型等。样本量的确定与设计的类型、主要指标的性质、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等有关。Ⅰ类错误为错误拒绝零假设的概率，Ⅱ类错误为错误地不拒绝零假设的概率。在验证性试验中，样本量的确定主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。Ⅰ类错误的概率为 0.05，Ⅱ类错误概率应不大于0.2。

问：对所获得的临床试验数据进行分析时有哪些需要注意的地方？

答：主要包含预定的分析计划、分析集、缺失值与离群值、数据的变换、参数估计 / 可信区间 /假设检验、Ⅰ类错误、协变量及次级组校正，以及试验数据完整性八个方面。统计分析计划是比方案中描述的主要分析特征更具技术性和细节的文件，在进行临床试验设计时，最终数据分析统计方法的主要特征需在试验方案的统计分析部分加以说明。

问：常用的统计分析集都有哪些？

答：根据意向性分析的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者，即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。因此，常采用全分析集进行分析。全分析集指的是尽可能接近符合意向性分析原则的理想病例集，由所有随机化的患者中以最少及最合理的方法剔除受试者后得出。受试者的符合方案集，亦称为可评价病例样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性。在进行验证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信度；不一致时，应对其差异进行清楚的讨论及解释。

问：在进行参数估计、可信区间以及假设检验时有哪些需要注意的地方呢？

答：参数估计、可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必要手段。临床试验方案中，应当说明要检验的假设和待估计的治疗效果、统计分析方法以及所涉及的统计模型。治疗效果的估计应同时给出可信区间，并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧检验，如果采用单侧检验，应说明理由。

问：临床数据的可信程度需要依靠它的完整性以及分析过程的准确性，如何保证这两点呢？

答：需要保证用于数据处理、数据输入、储存、核实、改错、检索和统计学处理中的方法和软件的质量和正确性。而提高数据处理质量及分析结果的可信性，则要基于完善的、有效的标准操作规程。用于数据管理和统计分析的计算机软件必须可靠，并提供恰当的软件检验过程文件。

问：临床试验中，安全性以及耐受性评价是非常重要的一个方面。在进行安全性及耐受性评价时，选择变量有哪些参考呢？

答：可以参考与之密切相关的药物不良反应知识、非临床试验或早期临床试验的信息、该药物的药效学及药代动力学特性、服药方式、所研究的患者类型以及试验的持续周期等。

问：如何确定用于安全性及耐受性评价的病例集呢？

答：评价总的安全性与耐受性时，汇总的病例集中的患者需要至少服用过一次被研究的药物。从这些病例中收集的安全性及耐受性变量应尽可能地全面，包括不良反应类型、严重程度、发生及持续的时间。另外，在特定的次级人群，如女性、老年人、危重患者，或接受了辅助药物治疗的人中可能需要进行附加的安全性及耐受性评价。

问：对安全性及耐受性数据进行分析时，有哪些统计学上的考虑？

答：在大多数试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计分析对数据进行分析，必要时应辅以置信区间以利于说明。对治疗组间及病例间的不良反应用图形来说明会更有价值。建议用实验室资料进行定量及定性分析，计算高于或低于某一阈值的病例数。如用假设检验，则在进行多重比较时需要进行统计上的修正以控制Ⅰ类错误，但通常需要更关注Ⅱ类错误的大小。对非劣效性或等效性进行评价时，因可以清楚地展示发生频数较低而造成的不精确性，所以应用置信区间比假设检验更为适合。

问：临床试验结束后要给出临床试验的统计分析报告，报告中主要包含哪些内容呢？

答：首先，要简单描述临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法以及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定等。其次，对统计分析报告中涉及的统计模型，应准确并完整地予以描述，例如选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定，以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。统计分析结论应使用精确的统计学术语予以描述。最后，应按照统计分析计划书设计的格式详细地给出统计分析结果。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）