【ICH基础知识500问】E9：临床试验统计学指导原则（上）

问：E9指导原则的适用范围是什么？

答：E9指导原则专门论述统计学原理，不涉及具体的统计步骤或方法。

E9指导原则主要用于临床试验后期，大多数是疗效的验证性试验。除有效性之外，验证性试验可以用安全性变量作为其主要变量（不良事件、临床实验室变量、心电图数据等），或以药效、药代动力学变量为主要变量（如验证生物等效性的试验）。有些确定性的结果要从各个研究的资料中综合而得，本指导中有些原则可用于这类情况。尽管早期的药物试验阶段本质上主要是探索性的临床试验，统计学原则也依旧与这类临床试验有关。因此，E9指导原则的内容应尽可能用到临床试验的所有阶段。

问：使用E9指导原则来指导临床试验的统计工作有什么样的预期目的和意义呢？

答：在临床试验过程中使用E9指导原则的目的在于使偏倚最小、精度最高。该指导原则旨在为申办者所研究药物在整个临床发展阶段的临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导，为临床试验晚期阶段负责准备申请书或者评价有效性和安全性证据的科学工作者提供帮助。

问：什么是偏倚？

答：偏倚是指临床试验中任何与设计、执行、结果的分析与解释等有关的因素，导致治疗效应的估计值与真值偏离的系统性倾向。应尽可能完全地调查偏倚的可能来源，以便事先采取措施限制这些偏倚。由于偏倚常在不知不觉中发生，且难以直接测量，因而评价试验结果和主要结论的稳健性就显得尤为重要。稳健性是指关于总体结论对于数据、假设和数据分析方法的各种局限性的敏感性。稳健性意味着对不同假设条件下或者不同的分析方法进行的分析对所得治疗效应和试验的主要结论没有实质性的影响。统计学上对治疗效应、治疗间比较的不确定性统计度量的说明应包含偏倚对P值、可信区间或统计推断的影响。

问：E9指导原则中的临床试验设计方面有哪些需要注意的问题？

答：从临床试验的整体设计来看，主要包括临床试验内容、范围及如何设计以减少偏倚三个方面。在细节上还应关注临床试验所采取类型、多中心临床试验开展、类型比较、成组序贯设计、样本量选择五个问题。

问：在进行临床试验设计前，通常有开发计划作为指导。开发计划有哪些要点？

答：新药临床试验的主要目标是寻找药物是否存在既安全又有效的用法与用量，并且在此范围内风险利益比是可接受的，同时还要确定可能从该药得到好处的特定对象及使用适应证。为满足这一主要目标，需要一个临床试验的流程，每一步也都有特定的目标（参见E8指导原则）。这些需要在临床研究计划中或一系列计划中阐明，计划中需要有适当的决策点，并且具有灵活性，以便随认识的提高而对其进行修订。

每一个上市申请均需要清晰描述其计划的主要内容，以及每次试验的作用。对整个试验所提供证据的解释和评价要包含对每次试验提供的证据的综合。若能保证在每次试验中采用一些约定标准，如医学术语的标准化、主要测量的定义与时间表、处理偏离试验方案的方法等，将有助于对各次试验的综合。

当多个试验中都论及同样的医学问题时，统计学上的概括或后期综合分析将提供更丰富的信息。可能的话，应预先在计划中加以考虑，使相应的试验得到明确定义，指明设计的共同特点。可能影响共同计划中的试验的其他主要统计学问题，也需要在计划中进行陈述。在每一个为上市申请而做的临床试验中，所有有关设计、执行和拟采用的分析方法的主要细节等均应在试验开始前所写的试验方案中阐明。按照试验方案中各步骤执行的依从程度，对事先的计划进行主要分析，将有助于提高最终结果和试验结论的可信度。

研究计划的制订及修改必须经负责人员的批准，包括试验统计学专业人员。参与研究的试验统计学专业人员要保证研究方案以及修订方案中清楚正确地覆盖所有相关的统计学问题，并使用恰当的术语叙述。同时，正如E6指导原则中所指出的，所有临床相关统计工作的具体责任将由有相当资格且富有经验的统计学专业人员负责。试验统计学专业人员在与其他临床试验专家合作时，其作用和职责是确保用于药物开发的临床试验中统计学原理的恰当应用。因此，试验统计学专业人员应受过良好的培训，并具有丰富的经验以执行E9指导原则。

问：在临床试验设计时，变量设计是一个非常重要的考虑要点，变量类型都有哪些？

答：变量，也就是常说的终点，是为了检测及评价试验结果而设定的与临床表现相关的证据。选择不同的变量形式，将对试验假设及其结果产生一定的影响，应根据不同的需要设定不同的变量形式。以下是四组不同的变量。

主要变量及次要变量 主要变量指能够就试验主要目的提供与临床最有关且最可信的证据的有效变量。通常，主要变量只有一个。当需要使用多个主要变量时，每个变量应足以覆盖治疗的有效范围，但应有明确使用多个主要变量的证据。次要变量是与主要目的相关支持性的变量，或与次要目的相关的疗效变量。

单一变量及复合变量 单一变量仅使用单个检测数值对临床表现进行描述。单一变量有多种形式，其中将客观变量和研究者对患者状态的改变情况结合起来并形成顺序分类等级尺度的变量，为全局评价变量。复合变量是指在无法使用单一主要变量进行评价时，可应用预先确定的算法来结合或组合多个测定值，使其组合成一个“复合的变量”。

间接变量 指在直接测定临床效果不可能或不实际时，提供效果间接测定的变量。

分类变量 是对连续变量进行分类后所得的变量。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）