【ICH基础知识500问】E8：临床研究的一般考虑

问：为什么需要编写E8指导原则？

答：E8指导原则的目的是阐述在新药的个别临床研究或整体开发策略中，国际上普遍接受的原则与惯例。通过对基本原则、基本方法和相关术语达成的共识，也益于评价与接受国外临床研究数据。E8中概述了临床安全性和有效性的ICH文件，以便使用者查阅，还分类提供了其他指导原则中出现的与临床研究有关的术语并指明了出处。

问：根据E8指导原则要求，开展临床试验工作有什么基本原则？

答：基本原则有三点。一是临床对象的保护。在任何临床研究开始之前，其非临床研究或先前临床研究的结果必须足以证明，药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性。二是科学地设计实施试验和分析结果。临床试验应根据合理的科学原则进行设计、操作、分析以达到预期目的，并出具适当的报告。药物临床研究的核心在于提出重要的问题并用适宜的研究设计和结果来回答这些问题。药物进行一系列研究的根本逻辑是先前研究的结果应影响后续研究的计划。研究计划应经常随着研究结果而做适当的改变。三是患者参与研究设计。在临床研究的设计、计划和实施过程中，接受患者和（或）患者组织的建议，有助于确保获取来自所有角度的信息。可以让患者对药物研发的所有阶段提出看法。让患者参与研究设计的早期阶段可能会增加其对研究的信任，有益于招募患者和提高患者依从性。患者还可提供与病情共存的观点，这有助于确定对患者有意义的终点，有助于选择合适的人群和研究持续时间，及使用正确的对照。这最终支持研发更适合患者需求的药物。

问：具体来讲，临床研究有哪些考虑？

答：这里指导原则分为两大部分：一是药物研发计划方面的考虑；二是单项临床试验的考虑。

在药物研发计划中，涉及四个方面：第一是非临床研究，需要考虑非临床研究与临床试验的衔接；二是研发阶段药物的质量，可以将生物等效性试验与制剂处方研发和剂量开发相联系，更有助于全面理解药物的特性；三是对临床药物开发的四个阶段（阶段Ⅰ~阶段Ⅳ）的考虑；最后是包括药物代谢研究、药物间相互作用研究和特殊人群三方面的特殊考虑。

问：可以详细地介绍一下临床药物开发的四个阶段吗？

答：临床药物开发常被分为四个时间阶段，也就是常说的Ⅰ期临床到Ⅳ期临床。需要注意的是，临床试验的分类并不能仅仅根据时间阶段的概念，因为同一类试验可能会在几个阶段中开展。分期的概念仅是一种描述，而不是必需的模式。研究分期的概念并不意味着研究必须按照固定的顺序进行，因为对于某些药物来说，按照典型的顺序进行的研发计划是不适宜或者不必要的。以下分别介绍四个阶段的开始时间、研究目的。

当研究的新药首次用于人体即表明Ⅰ期临床开始。Ⅰ期临床中最典型的研究是人体药理学研究。Ⅰ期临床通常是非治疗目的，可能在健康志愿者或某类患者中进行。具有潜在毒性的药物（如细胞毒性药物）通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期临床可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察的有效性，采用随机和盲法。Ⅰ期临床通常涉及初始安全性和耐受性评估、药物动力学、药效学评价和药物活性的早期测定这几个方面。

当以探索药物治疗作用为首要目的时即可认为Ⅱ期临床研究开始，其中最典型的研究是疗效探索。Ⅱ期临床的一个重要目标是为Ⅲ期临床确定给药剂量和给药方案。Ⅱ期临床的早期研究常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量—效应关系；后期研究采用平行剂量—效应设计，确定药物对可疑适应证的剂量—效应关系。

当以论证治疗受益作为研究的首要目的时即可认为Ⅲ期临床研究开始。Ⅲ期临床中最典型的研究是治疗作用确证。Ⅲ期临床目的在于为获得上市许可提供足够的证据，研究内容涉及剂量—效应关系的进一步探索，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的用药研究。

药物获准上市后开始Ⅳ期临床。Ⅳ期临床不局限于以往对药物安全性、有效性和剂量界定的论证，并只涉及已批准的适应证。

问：除药物研发计划中的考虑外，在单项临床试验中还有哪些考虑？

答：E8指导原则对单项临床试验的目的、设计、操作、分析和报告五项内容给了详细的考虑要点。当一些特殊环境或特殊人群作为研发计划的一部分时，也需要特殊考虑。首先，研究目的要清晰地陈述应选择合适的研究设计以获得需要的信息。研究设计包括平行对照、交叉、析因、剂量递增和固定的剂量—剂量效应，具体可参考E4、E6、E9 和E10指导原则。在设计试验时，需要考虑试验对象的选择和数量、对照组的设置、研究变量的选择、减少偏倚的方法等。操作时，必须遵照设计方案，并符合药物临床试验质量管理规范。如果设计方案需要修改，必须提供研究方案附件以阐明修改的合理性。在分析时，应考虑对象分配方法、效应变量的评价方法、被检验的特定假设以及包括早期研究中断和违背计划书等一般问题在内的分析步骤，这部分可参考E6和E9指导原则。报告的书写按ICH指南规定格式书写即可，可参考E3和E6指导原则。

问：以质量方法来设计研究需要清晰明确的研究目的、可行性高的研究设计、科学有效的研究假设，关键质量因素的确定至关重要。确定关键质量因素的有哪些好的方法？

答：首先，形成支持开放式对话的文化，创造一种重视和激励批判性思维和对质量的开放式对话的文化，鼓励对确定何为特定研究或研发计划中的关键质量因素进行积极的对话，并在必要时研发确保质量的创新方法。其次，关注对研究关键的活动，重点关注对患者而言研究结果的可靠性且有意义，以及对研究受试者的安全和伦理准则至关重要的活动。还可以鼓励利益相关者参与研究设计，临床研究设计最好具有来自广泛的利益相关者的信息输入，包括患者和治疗医生。可通过成功结束的研究的直接参与人员（例如临床研究人员、研究协调员和其他中心工作人员以及患者/患者组织），了解将质量引入研究的过程，对问题提出有价值的见解。最后，确认关键质量因素，以积累的经验和知识为基础，定期审查关键质量因素，以确定是否需要调整风险控制机制，因为一旦研究开始，可能会出现新的或未预测到的问题。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）