Rosetta 破解“上帝之手”的奥秘

1996年，David Baker与研究生们开始编写一个叫做Rosetta的程序，这个程序有潜力根据一段氨基酸序列解出蛋白质的结构。

虽然Baker最初的研究方向是预测蛋白质的结构，但在这个方向上取得突破之前，他已着手向另一个截然相反且更具挑战性的领域——“蛋白质的从头设计”发起了冲击。相比于预测蛋白质的结构，从头设计出一个蛋白质需要向弄清蛋白质折叠的原理再迈进一步。这要求科学家们能根据一个具有特定形状的蛋白，倒推出其DNA序列。

到目前为止，从头设计蛋白依然是一个不断试错的工作，需要大量的资源投入。以设计结合蛋白为例，从流程上看，科学家会首先用Rosetta模拟出所感兴趣蛋白表面上的一个“口袋”，然后再设计出大量不同的螺旋结构，形成稳定骨架。这些骨架上含有一些特定的氨基酸，有可能会与“口袋”进行完美的契合。这个工作就像是在一把钥匙上不断打磨，最终使其完美地对应一把锁。

随后，研究人员会根据设计合成所要的DNA序列，将其引入细菌细胞，期望它们能够产生所需要的蛋白。获取这些蛋白后，他们还会做两个测试：评估这些蛋白是否能如预期般折叠，以及折叠后的蛋白是否能如预期般结合特定蛋白。通常来讲，人工设计的蛋白极少能同时满足这两个条件。而那些脱颖而出的蛋白，则会成为新一轮设计与筛选的起点，直至获得最佳的构象。

在2018年以前，Baker及其团队开发的Rosetta在蛋白质结构预测领域完全没有对手。而那一年，AlphaFold的出现令Baker嗅到了危机，于是，他要求团队紧跟时代的风向，加紧研究机器学习。Baker的预感没有错，在2020年的竞赛中，第二代AlphaFold击败了Rosetta，一举成名。

不过，Baker率领着团队很快就追赶了上来。2021年7月15日，当DeepMind公司在《自然》杂志上发表论文，公开AlphaFold2的源代码，并且详细描述它的设计框架和训练方法时，Baker的团队也于《科学》杂志上介绍了其开发的RoseTTAFold算法。

RoseTTAFold的神经网络能够同时考虑蛋白序列的模式、蛋白中不同氨基酸之间的相互作用，以及蛋白质可能出现的3D结构。在这个系统中，一维、二维和三维的信息能够相互交流，让神经网络综合所有信息，决定蛋白质的化学组成部分和它折叠产生的结构之间的关系。

研究人员表示，RoseTTAFold系统在解析蛋白质3D结构方面的表现与AlphaFold2的水平几乎相当，在有些蛋白上甚至优于AlphaFold2。利用来自AlphaFold的公开信息，也得益于多年来对于机器学习的积累，这个算法的开发只用了区区几个月的时间。

作为蛋白质从头设计的先驱者，David Baker希望通过“蛋白质设计革命”开启一个全新的时代，人类将学会使用一种前所未有的方式来操控生物分子，例如从头设计出全新的药物、疫苗、疾病疗法等，拓展新药研发的边界。

2022年8月，Baker及其团队在《细胞》杂志上发表论文，他们已利用AI技术平台精准地从头设计出能够穿过细胞膜的大环多肽分子，开辟了设计全新口服药物的新途径。同时，Baker团队成员联合创建的初创公司Vilya也正式亮相，并从著名风投机构ARCH Venture Partners获得5000万美元A轮融资。利用这一技术，跳过高通量筛选、直接合成候选药物的策略不再遥不可及。

今年以来，Baker及其团队已在《自然》和《科学》杂志上发表了数篇重磅论文，其开发的全新蛋白质从头设计策略法可靶向不可成药靶点，并能实现按需设计生物分子，为蛋白设计提供了更广阔的可能性。

（药明康德内容团队供稿）