【生物类似药纵览】免疫原性可比性研究在生物类似药开发中的作用

临床人体试验中免疫原性与临床前动物实验中免疫原性分析在一些关注点上有差异。

在非临床研究中，免疫原性分析更多是用来描述给予药物后产生免疫反应的动物个体和抗药抗体出现的时间点，并为药代、毒代、药效、毒理学结果分析提供相应的数据支持，免疫原性数据自身并不具有独立的作用，亦无法将临床免疫原性的结果外推至临床试验中。而在临床试验中，免疫原性是重要的药物安全性指标，根据药物免疫原性风险的高低需要描述受试者给予药物后体内产生的抗药抗体的个体比例、反应程度（抗体滴度）、是否具有中和活性，进一步的分析还包括发生抗体反应的时程，甚至可能需要分析抗药抗体的免疫球蛋白种类、亚型及结合表位信息。在临床试验中获得的免疫原性数据对于药物是否可以上市及上市后用于广泛群体的情况具有参考意义。研究者可根据临床试验中免疫原性对药物代谢行为以及安全性、有效性的影响制定相应的应对策略。

生物类似药细微结构的差异有时无法通过药学比对或非临床动物实验完全展现，因此需要在临床试验中进一步展开比对试验。对于生物技术类药物，在临床中需要注意的除了与传统小分子药物类似的安全性和有效性外，还有其特有的免疫原性需要加以研究。抗药抗体的产生会对生物技术药物在体内的代谢行为以及安全性和有效性产生重要影响。

在生物类似药的临床开发中，免疫原性除了会对药物的代谢行为、安全性和有效性产生影响外，还具有进一步的重要作用。

由于人体免疫系统是一个敏感的测试系统，临床抗药抗体反应不仅有机体因素、治疗相关因素参与，也与产品设计、生产相关的因素有关，因此在临床试验中，生物类似药和参照药在药学比对或临床前动物实验中未被发现的微小差异，可通过对生物类似药和参照药的免疫原性可比性研究来发现。临床免疫原性的可比性研究可以更加全面地评价生物类似药与参照药的相似性。一般在临床试验设计时需要采用头对头的设计进行免疫原性的可比性研究，以排除影响免疫原性对比的其他因素（例如试验对象群体的差异）。免疫原性的比对研究通常包含在药代、药效比对的Ⅰ期临床试验和有效性、安全性比对的Ⅲ期临床试验中进行。

临床免疫原性可比性研究也是通过对抗药抗体的检测来体现的。抗药抗体根据是否影响药物与靶点的作用分为结合抗体和中和抗体。结合抗体是与药物相结合的抗体的总称；中和抗体则是其中会与靶点竞争药物的结合位点从而中和药物作用的抗药抗体。在临床免疫原性可比性研究中，往往需要同时考察全部的抗药抗体及中和抗体的情况。抗药抗体往往采用配体结合方法，通常应用桥联模式进行检测。中和抗体的检测则需要根据药物的作用机理在竞争性配体结合方法和基于细胞的方法中选择，往往推荐采用基于细胞的方法进行中和抗体的检测。如果基于细胞的方法无法达到检测方法性能要求，也可采用竞争性配体结合的方法，但在选择竞争性配体结合的方法时要有充足的选择理由。例如，药物与靶点间的作用不涉及细胞内反应，抑或是基于细胞的方法无法达到试验所需的灵敏度和药物耐受，不能达到样品检测的要求。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）