构建院内制剂循证证据库 把握院内制剂向中药新药转化的关键环节

□ 刘小雅 邵明义 符宇

中药院内制剂衍生于古代经典名方或名老中医方，广泛应用于临床，特别是在专病专科治疗中具有极大的开发价值。近年来，中药院内制剂向中药新药转化的数量较少，转化率较低，除个别转化成中药新药外，大部分仍停留于院内制剂的阶段，限制了其应用范围和发展。

2023年发布施行的《中药注册管理专门规定》明确，中药注册审评，采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系，综合评价中药的安全性、有效性和质量可控性。“三结合”的审评体系强调了人用经验对中药开发的重要作用，人用经验数据需经过严谨的收集分析和论证过程，方能形成循证证据，为中药新药上市赋能。

人用经验数据的规范收集是产生中药院内制剂循证证据的开端。2020年发布的《中药注册分类及申报资料要求》规定，申请注册的中药具有人用经验的，可根据人用经验对药物安全性、有效性的支持程度，合理减免相应的申报资料，申请人应规范收集整理人用经验。人用经验数据包括真实世界临床研究数据，处方访谈记录和用药经验，典型病案、医论，由随机对照试验和观察性研究获得的数据等。然而，由于数据来源广泛，导致其内部差异性较大、结构不统一等问题。因此，如何制定标准，收集和分析人用经验数据，以提高数据质量，是需要思考的问题。根据人用经验数据特点，选择适宜的中医药临床研究方法，是高质量证据形成的前提。与此同时，各类研究方法均存在一定的局限性，如何消除或减少混杂偏倚的影响是得出科学有效研究结论的关键。

因此，构建院内制剂循证证据库，要做好人用经验数据收集与分析、用真实世界研究方法形成证据等工作。

人用经验数据的收集与分析

人用经验的收集

人用经验收集的内容，可从4个方面考虑，即该制剂的处方信息、临床使用情况、药学研究资料、真实世界的病历数据。

制剂的处方信息，包括处方的来源、发展变化史、药物组成及配伍原则、剂型、功能主治等；制剂的临床使用情况，包括患者的性别、年龄、主要症状及体征、中医证候、用药剂量、用法、疗程、是否有效、不良反应情况等；制剂的药学研究资料，包括药材基源、药用部位、炮制方法、制备工艺等；真实世界的病历数据，包括门诊与住院系统病历、临床研究数据等。

人用经验收集的方法

对于医院电子病历系统的人用经验数据收集，可以尝试建立基于该院内制剂的处方数据库，纳入本院使用该制剂的所有病历。

由于病历数据结构或语言不统一，可通过自然语言处理技术对关键信息进行结构化处理，实现病例信息的术语规范，可参考相关的医学教材，如症状规范可参考《中医症状鉴别诊断学》。结构化数据的形成可为后期的数据提取和数据挖掘做准备。

人用经验的分析

随着科技的进步，人工智能数据挖掘技术在中医药领域广泛应用。数据挖掘，例如频数分析、关联分析、聚类分析等方法可对人用经验数据进行规律总结。

比如，某院内制剂在医院内部广泛使用，那么患者出现什么症状才适合用呢？对于这一问题，可通过数据挖掘的方法，对使用该制剂的所有病例的主要症状进行分析，从而得出核心症状是什么、使用该制剂的高频症状关键词有哪些。这样既能明晰院内制剂的临床定位，又能为该制剂适用的人群及适应证提供可靠依据，为临床上精准用药作出指导。

用真实世界研究方法形成证据

2020年，国家药监局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。文件指出，真实世界证据可用于人用经验的中药新药的开发。

真实世界研究的类型分为观察性和干预性。观察性研究包括横断面研究、队列研究、病例-对照研究及其衍生设计等。干预性研究，又称为实效性或实用性随机对照试验（pragmatic RCT, pRCT）。pRCT是验证药物安全性和有效性的一种方法，是指在真实世界的诊疗实践下，用随机、对照的设计比较不同干预措施的治疗结果，对照组通常不是安慰剂，而是临床上公认的疗效确切的其他治疗措施，其研究结果可为干预措施的效果或比较效果评价提供最佳真实世界证据。

基于人用经验数据来源广、数量多的特点，可先经过观察性研究，充分利用现有的电子病历数据库中的信息，对已有病例进行回顾性分析，在申请上市前，充分利用既往的基于人用经验数据的临床研究，提供该院内制剂的安全性与有效性的证据。若经过评价，证据充分且级别高，则可直接用来支持中药新药的上市；若回顾性研究结果不能为制剂的安全性有效性提供可靠的证据，则可开展pRCT研究，获得中药院内制剂的安全性与疗效性循证证据。

为了使pRCT的研究对象尽可能贴近真实世界的医疗环境，故pRCT病例纳入标准较宽泛，允许不同的研究对象存在异质性，不像传统的随机对照试验（RCT）那样有严格的纳排标准。因此，在真实世界研究中，控制混杂因素至关重要，它决定了研究的质量。

真实世界的混杂因素主要来源于选择偏倚、数据截尾产生的偏倚及测量误差偏倚。控制混杂因素的方法有：对于可观测的混杂因素，可采用倾向值分析法、多元回归模型、Heckman选择模型等消除混杂偏倚；对于不可观测的混杂因素，比如基因、认知、家庭环境等，可采用工具变量、面板数据模型和断点回归的方法。

重视随访数据

中药新药开发，有高质量的安全性和疗效性证据是其获批的关键。安全性证据来源于RCT、其他研究类型中所报道的不良结局、单个个案不良事件报告、安全性监测为目的的大样本的注册登记研究。虽然RCT证据级别最高，但不能提供较为全面的安全性证据，真实世界的数据是主要来源。

仅通过医院电子病历中诊疗记录，无法对患者的不良反应事件进行全面长期的掌握和监测，因此随访数据的收集具有重要意义。随访数据是安全性证据补充的来源，可以完善中药院内制剂的使用说明书，明确可能产生的不良反应，为中药新药开发打下基础。

［摘编自《中药院内制剂开发的问题与策略》（《世界科学技术-中医药现代化》2023年5月刊）］