【生物类似药纵览】生物类似药关键性注册研究中的临床药理学比对研究（下）

给药途径 通常采用参照药的给药途径。如果参照药有静脉和皮下注射两种给药方式，推荐皮下注射给药方式，因皮下注射给药途径较静脉给药考察更全面（除了考察药物体内分布、消除的特性外，还可考察药物的吸收特性，且能更好地反映免疫原性），也有利于静脉给药适应证的外推。如为静脉给药，应注意控制输注速度及给药时间尽量一致，以避免对相似性评价造成非预期影响。如为皮下注射给药，应选择相同注射部位。

给药剂量 通常采用参照药推荐的给药剂量或更易显示差异的敏感剂量。原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究。

如研究对象为适应证患者，应选择参照药的推荐治疗剂量，特别是对于多次给药，患者从PK比对试验中的获益大于风险。由靶介导清除的单抗类药物一般具有较高的靶点选择性，受到与相应靶点结合的影响，多表现出非线性分布和消除特征，难以确定最敏感剂量。一般推荐选取低/最低（靶介导的清除未饱和）或高/最高（非特异清除占主导）治疗剂量。若要比较靶介导清除之间的差异，则应选择最低治疗剂量进行单次PK比对研究。

如研究对象为健康志愿者，出于保护志愿者的目的，应在检测方法允许的最低定量下限内尽可能选择较低的给药剂量，当同时进行PD比对研究时，选用暴露剂量-效应曲线最陡峭部分中的较低剂量（可低于临床剂量）能更敏感地比对试验药和参照药的差异。

PK参数的选择 生物类似药PK比对试验研究，除考察吸收率/生物利用度的相似性外，还应对消除特征（如消除率、消除半衰期）的相似性进行分析。主要PK参数的选择是PK比对临床研究相似性评价的关键。单次给药主要PK参数一般为药-时曲线下面积（AUC）和（或）C_max。EMA、FDA选择AUC_0-∞作为主要PK参数。我国药品审评部门发布的个药指导原则建议AUC_0-∞作为主要PK参数，C_max、T_max、V、CL和T_1/2作为次要参数。多次给药主要PK参数一般为达到稳态下的AUC_0-tau，次要参数为稳态时的C_{（trough ss}）、C_max、T_max和T_1/2等。

相似性评价可接受界值 应预先设定相似性评价可接受界值并论证其合理性，常采用经典的置信区间法。各国监管机构指导原则当前对生物类似药与参照药的药动学相似性评价尚无明确的判定准则，一般沿用等效性评价中的80%~125%作为判定标准，即：生物类似药和参照药主要PK参数几何均数比值的90%置信区间在80%~125%界值内，即可认为两药具有生物相似性。需要注意的是80%~125%并不是固定的范围，可考虑药物的变异水平预先设定适宜药物评价的可接受界值并论证其合理性。WHO指导原则指出，如果主要参数（通常为吸收率和吸收程度）的群体几何均值比的90%置信区间在80%~125%范围之外，但是有充分的质量、非临床、临床PD、临床有效性和安全性相似性证据，仍可认为生物类似药与参照药具有相似性。需要注意的是，WHO指导原则对欧美国家不具约束力。

样本量的估计 通常按90%置信区间接受的等效性判断界值为80%~125%，把握度取80%及以上估算样本量。同时，还应考虑参照药PK参数变异水平。

其他 PK比对试验以考察PK相似性为主要目的，在符合伦理以及参照药说明书要求的情况下，尽可能选择单药或最少的合并用药。一般情况下，不要求进行药物相互作用（与可能合并的药物）的研究，也不要求在特殊人群（如儿童、老年人以及肝、肾功能不全的患者）中进行研究。

各国监管机构出台的指导原则涉及PK比对试验的建议总体一致，如各指导原则一致认为PK试验的研究人群应选择敏感的人群，试验设计应根据半衰期及免疫原性选择单剂量交叉设计或平行设计，主要PK参数的可比性界限要求提前设定并有合理的理由，其中FDA和WHO指出可比性界限为80%~125%，给药途径一般选择考察最全面（ADME）的给药途径等。

PD比对研究

若存在合适的、具有临床意义的药效学指标，一般建议进行PD比对试验，它通常在PK试验中同时进行，即在PK/PD研究中考察。一般认为PD比对试验对检测生物类似药和参照药之间的差异，比临床有效性比对试验有更高的敏感度。当药代动力学特性（主要PK参数）存在差异，且差异的临床意义无法判断时，PD比对研究的结果对于判断生物类似药与参照药的相似性就显得十分重要。监管机构是否接受PD结果用于相似性评价，仍要看PK结果的差异程度。

PD比对研究的关键考量点如下。

研究人群 选择最易于检测出生物类似药和参照药临床疗效差异的最敏感适应证人群。该适应证还应具有一定的代表性，适宜外推到其他具有相似发病机理和靶点的适应证。

剂量选择 选择量效曲线中最陡峭部分的剂量进行，通常可在PK/PD研究中考察。

PD标志物 尽可能选择与药物作用机制和临床终点相关且有明确的量效关系的PD标志物，并能敏感地检测出生物类似药和参照药之间可能具有的临床意义的差异。

由于PD特征的考察常在PK/PD联合试验中获得，故各国的指导原则关于单独PD比对试验的描述较少，FDA指导原则对PD比对试验的描述相对具体和全面，可作为PD试验的参考。

PK/PD比对研究

PK/PD比对研究是指在开展 PK比对试验的过程中，为更加真实全面地反映临床相似性，同时开展PD比对试验。PK/PD比对试验结果具有相似性，可为临床相似性提供重要依据。在某些情况下，PK/PD比对研究结果可用于临床相似性评判，但需满足以下条件：所选择的PK参数和PD药效指标应与临床相关，应至少有一种药效指标可以用作临床疗效的评判，且对剂量/暴露量与该药效指标的关系已有充分了解；研究中选择测定PK/PD特征差异最敏感的人群、剂量和给药途径，且安全性和免疫原性数据相似。

EMA、WHO和CFDA指导原则对PK/PD比对研究结果用于临床相似性评判需满足的条件均有相关的规定，且基本一致，FDA未提及。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）